卢实春

解放军总医院肝胆胰外科医学部 解放军总医院肝胆外科研究所 全军数字肝胆外科重点实验室，北京 100853 Email:Lusc_301@ 163. com 

肝癌是我国常见的恶性肿瘤，多数患者就诊时已属晚期，生存期短，预后极差，是严重影响我国国民身体健康的重大疾病，通过多学科综合治疗延长生存期改善生活质量是医学界的广泛共识。近年来，免疫阻断点抑制剂联合抗血管生成靶向药物用于晚期肝癌的治疗取得了令人鼓舞的疗效。本文重点探讨免疫阻断点抑制剂联合抗血管生成靶向药物转化序贯外科治疗方案在晚期肝癌治疗中的几个焦点问题，并就免疫阻断点抑制剂联合抗血管生成靶向药物转化序贯外科方案在晚期肝癌治疗方面的前景做一展望。

【关键词】癌，肝细胞；精准医疗；转化治疗；外科；系统治疗

基金项目：国家自然科学基金(81670590)；国家重点研发计划(2017YFA0103003)

肝癌转化治疗的临床实践国内杂志报道最早见诸于复旦大学附属中山医院肝癌研究所汤钊猷团队及上海东方肝胆医院吴孟超团队的工作，其要点为将初期剩余肝体积不足的巨大肝癌通过肝动脉栓塞缩小后二期切除^[1-4］。嗣后近30年来有多个团队、多个专业进行了不断的探索，产生了现有可查的早期数据^[5-10] ，但未形成晚期肝癌系统化规模化的解决方案。国际上转化治疗的系统探索数据始见于美国一项关于20个肝移植中心超米兰标准的789例肝移植研究的大宗文献报道^[11-13]，经局部放化疗或消融治疗降期至米兰标准后行肝移植的标准流程由此形成。近十年其他晚期实体肿瘤经化疗、靶向治疗等系统治疗降期转化方案的进展重新激活了晚期肝癌转化治疗的研究热情，尤其是近5年免疫阻断点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)与抗血管生成靶向药物(antiangiogenic targeted drugs, AATDs)治疗晚期不可切除原发性肝癌多个方案的Ⅲ期临床试验成功的证据，推动了初始不可切除晚期肝癌全行业、多学科系统参与转化治疗尝试的热潮，产生了一些有价值的数据，令人鼓舞^[14-17]。按国内外探索进程来看，目前转化治疗研究的核心是确定联合治疗方案的疗效价值，大多以免疫阻断点抗体＋为基本构架，探索免疫联合其他系统治疗或局部治疗方案为着力点，最终目标是提高远期生存。这个探索过程以多学科参与、多方案共存、多元化结论为特点，目标是产生所涉及研究方案客观可信的数据，尤其是长期生存获益的真实世界数据，所以业界应有的态度是合作包容，规范探索，在探索中创新，在创新中提高。由于ICIs联合AATDs治疗方案是当前系统治疗的基础与核心支柱且循证证据也较充分，故其数据是本述评依赖的重点证据。

1.晚期肝癌定义：国内外关于晚期肝癌定义及内涵几无争议。根据欧洲肝脏研究学会发布的《欧洲肝脏研究学会临床实践指南：肝细胞癌的管理》（以下简称EASL指南），以及中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局发布的《原发性肝癌诊疗规范(2019年版）》（以下简称CNLC指南），均将伴有肝脏大血管侵犯或肝外转移的肝细胞癌即巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer Staging, BCLC) C期或中国肝癌分期(China Liver Cancer Staging, CNLC) Ⅲa、Ⅲb期定义为晚期肝癌^[18-19]。晚期肝癌占初诊为肝癌患者的39.0%~53.6% ^[20]，治疗困难，生存期短，对提高肝癌人群整体5年生存率影响最大。

2.晚期肝癌预后及治疗：肝癌起病隐匿，39.0%~53.6％的患者在诊断时已是晚期，伴有肝内大血管侵犯的晚期肝癌患者中位生存期仅为5.7个月，伴有肝外转移的晚期肝癌患者中位生存期仅为3.9个月；而以上两种情况均存在的晚期肝癌患者中位生存期仅为3.0个月，1年总生存率为12.0%~38.3%^[20-27]。而对于伴有肝外转移的晚期肝癌，美国国家综合癌症网络指南、CNLC指南及EASL指南均认为此类情况为肝切除的绝对禁忌证，仅推荐行局部、系统及对症支持治疗^{[18-19,21 ]} 。

3.为什么转化治疗患者首选晚期肝癌：近年来学界基于晚期肝癌系统治疗的显著进展、以患者生存获益为核心出发点，开启了对晚期肝细胞癌实施转化后序贯外科治疗的探索^[28] 。晚期肝细胞癌患者病情复杂，人群基数大，常合并其他基础疾病，预后较差，生存期短，有巨大的未被满足的需求。现有的资料显示以ICls联合AATDs为基本架构的免疫＋方案为晚期肝细胞癌患者转化提供了有潜力的手段^[29-30]；为整体肝癌人群5年生存率提高提供了潜在的解决路径；更为学科发展提供了驱动力；也为肝胆外科医生培养提出了新的目标^[32]。转化治疗理念的推广与普及势将改变肝肿瘤外科围手术期诊治策略，助力肝胆外科创新性发展，而最终落实到满足人民日益增长的健康需求—晚期肝癌患者长期生存获益的目标上来^[33-34] 。以ICls联合AATDs为基本架构的转化序贯外科手术方案有望成为晚期肝癌治疗的主流方式。同时，晚期肝癌转化治疗的成功经验也可为其他分期肝癌的围手术期综合治疗提供借鉴。

该序贯方案将有望成为晚期肝细胞癌的有效治疗方案：近年来，ICIs、酪氨酸激酶抑制剂和贝伐珠单抗等药物在各类肿瘤的治疗中取得了令人欣喜的效果，以索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼、 贝伐珠单抗、信迪利单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗及阿替利珠单抗等代表的新型药物陆续被各国肝癌治疗指南推荐为晚期肝细胞癌的标准治疗^[48-57] 。尤其是新近几年公布的几项临床研究初步报告，证实了这几类药物的联合疗法可进一步提升晚期肝细胞癌患者的生存期。一项针对不可切除的肝细胞癌(BCLC-B期29例／BCLC-C期71例）患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的研究结果显示，治疗后中位生存期提升至22.0个月，客观缓解率达46.0%^［58] ；而阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可使不可切除的晚期肝细胞癌患者的1年生存率提升至67.2%，客观缓解率达33.2%，在乙型肝炎病毒感染相关晚期肝癌中国亚组人群中的中位生存期达24.0个月^[59] 。

不同于HAIC、TACE、立体定向放射治疗、消融等传统的需要住院实施的有创治疗，ICIs联合AATDs方案有较高的转化成功率，给药方式简便，可及性好，与其他局部治疗兼容性强，不良反应可控，Ⅲ级以上严重并发症发生率低，仅在日间病房或居家即可完成治疗。同时，ICIs联合AATDs方案治疗晚期肝细胞癌客观缓解率达到34.3%~46.0%^[58-60]，较高的客观缓解率有望大大提高晚期肝细胞癌的转化治疗效率，使更多患者获得外科手术机会。

本中心一项以ICls联合AATDs治疗为伴有肝内大血管癌栓的晚期肝细胞癌转化治疗方案的前瞻性真实世界研究报道，33例患者入组，初步评估客观缓解率为45.5% (15/33)，疾病控制率为81.8% (27/33)，以影像学评估为基础的转化成功率为42. 4% (14/33)，其中10例患者序贯外科治疗，术后6个月无复发生存率为60.0% ^[31]。

晚期肝细胞癌发病率高，预后差，生存期短，缺乏有效的治疗手段，是当前肝癌治疗的重大挑战。由于晚期肝细胞癌具有恶劣的肿瘤生物学行为，背景肝病及合并症掺杂，使得应用任一单一治疗均难以获得长期生存获益。转化序贯外科治疗方案的兴起为提高晚期肝细胞癌生存率困局与挑战打开了新的机会之窗，特别是近年来ICIs联合AATDs方案在晚期肝癌展现出了令人鼓舞的治疗效果，实为晚期肝癌转化序贯外科治疗方案提供了有力支撑。展望未来，ICIs联合AATDs或进一步联合含外科手术的局部治疗方案，有望大大提高转化治疗的可行性和转化成功率，使更多晚期肝细胞癌患者获得外科根治性手术机会，收获长期生存获益。

转化序贯外科治疗理念的推广与普及将改变肝胆肿瘤外科围手术期诊治策略，必将助力肝胆外科创新性发展，而最终落实到满足人民日益增长的健康需求—晚期肝癌患者长期生存获益的目标上来。我们深信，以ICIs联合AATDs为基本架构的转化序贯外科手术方案有望成为晚期肝癌治疗的有效选择。