分享：肝细胞癌切除术后复发转移的防治：华西医院多学科专家共识

1.1 临床诊断标准

国际上公认，可以采用临床诊断标准的实体瘤，唯有HCC。临床诊断HCC主要依据三个方面：即慢性肝病背景、影像学特征和血清AFP水平。因HCC巨大的异质性，影像学表现复杂多样，AFP水平差异较大，因此在实际应用时应综合分析，严格掌握标准。目前国际上公认的临床诊断标准为：同时满足以下条件中的1.1.1+1.1.2.1+1.1.3三项或1.1.1+1.1.2.2两项；否则，应进一步行穿刺活检。

       MRI和(或)CT动脉增强扫描或增强多期扫描显示肝内病灶在动脉期不均匀或均匀，即富血供(arterial hypervascularity)，而门静脉期或延迟期快速洗脱(venous or delayed phase washout)。MRI肝胆特异性对比剂普美显增强扫描，动脉期均匀或不均匀强化、门静脉期无快速洗脱，但肝胆期无强化；或动脉期无强化，门静脉期无强化或轻度强化，肝胆期无强化，且病灶在高b值DWI图像呈高信号。

1.1.2.1 如果肝脏病灶直径为1～2cm，需要CT和MRI两项检查且都显示具有HCC典型影像特征，可诊断HCC，以加强诊断的特异性。

1.1.2.2 如果肝脏病灶直径>2cm，CT和MRI两项检查中有一项显示肝脏占位具有HCC典型影像特征，即可诊断HCC。

1.1.3 AFP水平升高

与初次HCC诊断标准相同，甚至要求2种影像学检查显示HCC的血供特征。2种甚至3种影像学检查可优势互补，对准确的HCC分期、预后预测和帮助选择最佳治疗方式具有积极意义。

在慢性肝病背景下，肝内实性病灶的定性，推荐采用MRI肝胆特异性对比剂增强扫描，对鉴别治疗后坏死灶、出血灶、再生结节以及HCC复发，是目前国际上公认的准确的影像学检查方法。

4.1 术中判断标准

① 肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；② 无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结转移或远处转移；③ 肿瘤切缘>1cm，若切缘<1cm，但切除的肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性；④ 术中超声检查未发现有卫星灶、小脉管癌栓、新病灶等。

4.2 术后病理报告判断标准

规范性病理取材和病理报告未报MVI、卫星结节、切缘阳性等。

4.3 术后2个月判断标准

① 术后2个月行超声、CT、MRI(必须有其中两项)检查未发现肿瘤病灶；② 若术前AFP升高，则要求术后2个月时需行AFP定量测定，其水平在正常范围(极个别患者AFP降至正常的时间超过2个月)。

HCC切除术后1～2月，应结合AFP和DCP下降情况以及手术和病理报告情况，再次评估患者的高危复发因素，交待应该实施的辅助治疗，甚至可作出基本预测。如对于单个大病灶的HCC，血小板淋巴细胞比(PLR)小于10^7，MVI阳性和肿瘤直径≥6.8cm这3个因素同时存在时提示预后差。导致HCC术后复发的危险因素很多，包括① 手术因素：非解剖型肝切除、手术切缘残留、较大量的出血和输血、手术挤压肿瘤等；② 临床病理因素：肿瘤低分化、较晚的肿瘤分期、肿瘤破裂、无完整包膜、肿瘤直径大于5cm、肿瘤数目≥3个、脉管侵犯(包括脉管癌栓或胆管癌栓)、淋巴结转移、卫星灶、邻近器官受侵、AFP明显升高、AFP术后2个月未降至正常水平、术后血管造影残存阳性病灶。③ 背景肝病因素：包括病毒性肝炎活跃、肝硬化程度等。

推荐1：肉眼癌栓、MVI、多个肿瘤、卫星结节、淋巴结转移、AFP术后2个月未降至正常水平和术后血管造影残存阳性病灶是明确的肝癌复发高危风险，应考虑术后辅助治疗(证据等级Ⅱb；推荐意见级别B)

对HCC患者术后应进行定期随访。随访的监测内容主要是肝脏影像学检查、HCC标志物(AFP和DCP)检查、HBV-DNA和肝功能检查。

推荐2：乙肝相关性HCC随访频率在术后2年内应每3～4个月1次；2年以后，可每4～6个月1次；5年以后依然正常，可每6个月随访1次(证据等级Ⅳ；推荐意见级别B)

5.3 HCC切除术后伴有高危复发因素患者的治疗

目前证据表明，对没有复发高危因素的患者采取不恰当的辅助治疗，如TACE，可能引起残余肝脏的损害，导致肝功能恶化而致生活质量下降，长期生存受影响，甚至可使肝外转移的发生率升高，预后更差。

推荐3：不伴复发高危因素的患者，除系统的抗病毒治疗(乙肝丙肝相关HCC)外，目前不推荐术后辅助治疗(证据等级Ⅳ；推荐意见级别B)

对于HCC切除术后伴有复发高危因素的患者，目前尚无较统一的预防肿瘤复发治疗方式的推荐。已有较多研究显示，对有残余病灶和早期复发风险、多结节、肿瘤直径>5cm以及有血管侵犯的HCC切除术后患者，术后行TACE辅助治疗，可使患者生存获益。

对伴有复发高危因素患者可根据具体情况选择以下的综合治疗，包括：TACE、抗病毒治疗、胸腺肽α1或α-干扰素的免疫调理治疗、索拉非尼以及维生素K2治疗。其次还可考虑选择单用或联合化疗等。

推荐4：对伴有复发高危因素患者，术后根据情况选择TACE、胸腺肽α1或α-干扰素、索拉非尼、维生素K2等辅助治疗(证据等级Ⅱb；推荐意见级别A)

目前广泛认可的复发性肝细胞癌(recurrent hepatocellular carcinoma，RHCC)来源于：① 原发性肝细胞癌(primary hepatocellular carcinoma，PHCC)切除后，肉眼难以查见的残留肿瘤细胞继续生长或通过肝内血运播散形成的肝内转移(intrahepatic metastasis，IM)；② 由于HBV或HCV感染，肝脏在长期慢性炎症反应及肝硬化背景下，正常肝细胞或癌旁细胞染色体长期累积突变而发生的恶性转化，形成多中心发生(multicentric occurrence，MO)的RHCC。

最早的鉴别方法是基于临床病理资料的总结，根据HCC复发时间，将1年内复发的HCC定为IM，1年以上复发的HCC定为MO。也有基于病理诊断判定IM的的标准，及基于肿瘤的分化情况提出的MO鉴别方法。但其敏感度和特异度均不理想，很大程度上受到病理医生主观因素的影响。随着分子生物学技术及基因组学技术的发展，临床及病理学者对RHCC来源探索了比较多的鉴别方法，包括微卫星杂合性缺失模式(loss of heterozygosity，LOH)，微卫星不稳定性检测(microsatellite instability)，p53基因点突变模式分析(TP53 gene mutation analysis)，X染色体失活性分析(X chromosome inactivation analysis)，HBVDNA整合位点检测(HBV-DNA integration detection)，DNA甲基化模式检测(DNA methylation analysis)，miRNA谱试分析、比较基因组杂交分析(comparative genomic hybridization，CGH)等。有学者综合多组学的方法并联合临床病理资料，鉴定探讨多结节HCC的发生来源及肿瘤异质性。其中LOH运用广泛。微卫星DNA是反应细胞DNA整体稳定性的良好标志，联合多个高频LOH染色体能提高鉴别RHCC的准确性。所需标本条件较易达到，甲醛固定石蜡包埋的样本或穿刺标本都可满足检测要求。

推荐5：对于不同来源RHCC应采取不同的治疗方法。MO的总体生存率好于IM。对于IM应选择介入及靶向药物治疗，而对于MO再次手术切除或肝移植治疗可能会获得与首次切除相同的疗效(证据等级Ⅱb；推荐意见级别B)

有研究显示，肝切除术后的可切除性RHCC，再次肝切除者总生存率(OS)优于TACE治疗者；系统评价也得出了相同的结论，甚至有研究认为患者能够从第3次手术切除中生存获益。而第4次肝切除并不会改善患者的生存情况。对于可切除的肝外转移，手术切除同样能够给患者带来生存获益。RHCC患者再次手术的预后与患者初次手术时的临床病理特征、复发间隔时间等密切相关。再次切除患者最好是初次手术时肿瘤单发、肿瘤复发的间隔时间≥1年，且复发时肿瘤无血管侵犯。

7.1.1 可切除性RHCC患者的术前评估

RHCC患者再次术前评估与初次术前评估一样，应考虑患者的体能状态、肝功能、储备功能、肝硬化程度、门静脉高压程度、剩余肝脏体积等。再次肝切除要求患者的PS评分为0～1分，无明显心、肺、脑、肾等重要器官功能障碍；肝功能为Child-Pugh分级为A级或者肝功能为B级但经短期护肝治疗后恢复到A级；肝脏储备功能良好。患者的剩余肝脏体积(FLV)应结合患者的肝功能、肝脏储备功能等多项指标综合考虑。对于伴肝硬化、ChildPughA级、ICGR15<10%的患者，FLV应>40%；对ICGR15为10%～20%的患者，FLV应>50%。对于肝纤维化患者，FLV应>30%；而对于正常肝脏患者，FLV应>20%。高龄患者经严格评估后，再次肝切除同样是安全可行的。

推荐6：RHCC患者能够从再次或多次手术切除治疗中生存获益。但术前应严格评估患者的肝功能、肝储备功能、剩余肝脏体积等。证据等级(证据等级Ⅱb；推荐意见级别B)

7.1.2 可切除性RHCC的腹腔镜手术

与传统手术相比，腹腔镜肝切除术具有创伤小、术后恢复快等优点。许多研究亦证实，对于RHCC患者，腹腔镜手术后无瘤生存率及总体生存率与传统开腹手术比较无明显差异。但值得注意的是，这些研究中，许多腹腔镜手术对患者的肿瘤大小、位置等是有选择性的。最近一项多中心研究证实，对于腹腔镜肝切除术中中转开腹的患者术中出血量及输血量、术后住院时间、并发症发生率和死亡率均明显增加或延长。

推荐7：对于RHCC患者，有经验的中心仍然可以选择腹腔镜肝切除术。但应严格掌握适应证，避免不必要的中转开腹(证据等级Ⅱb；推荐意见级别B)

7.2 肝内RHCC的消融治疗

局部消融治疗的消融方式包括：射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、高功率超声聚焦消融(HIFU)、冷冻治疗(CRA)、无水乙醇注射治疗(PEI)等。

较多研究显示，HCC切除术后复发患者可以从RFA中获益，甚至可取得与再切除相似的OS及无瘤生存率(DFS)，而与切除相比，RFA的明显优势在于微创、并发症少、可重复施行性强，还可忽略首次手术后是否存在复发高危因素或复发时间。RHCC患者RFA前评估与初诊HCC的RFA前评估相似。对于RHCC，其RFA治疗的指征为：单个肿瘤直径≤5cm；肿瘤数目≤3个且最大直径≤3cm；不伴有脉管内癌栓或邻近器官受侵；超声显示有射频路径，肿瘤可达到完全消融。需要特别注意的是，对于直径超过3cm的肿瘤，RFA中应采用多点覆盖，以确保病灶完全消融，或选择MWA。

有较多研究比较了CRA、RFA和MWA治疗肿瘤直径<5cm的HCC的疗效，结果发现其OS和DFS无差异，但对于直径为3～4cm的肿瘤，CRA术后局部复发率较RFA更低。有研究提示，HIFU和RFA对于符合米兰标准的RHCC治疗效果相当；而PEI对肿瘤直径≤2cm的HCC消融效果确切。

推荐8：肝内RHCC患者能够从消融治疗中生存获益，有条件的中心应根据术前评估选择适当的消融方式、采取规范的消融流程，避免肿瘤消融不完全或副损伤(证据等级Ia；推荐意见级别A)

7.3 肝内RHCC的肝移植

许多研究报道，对于RHCC患者行挽救性肝移植可以生存获益。甚至有研究认为，对RHCC患者行挽救性肝移植，其OS明显优于行再次切除者。在这些研究中，患者初次手术时的肿瘤大小符合米兰标准，也有初次手术时患者的肿瘤大小超过米兰标准；但绝大多数研究中，患者初次手术时均无大血管癌栓。在行挽救性肝移植时，大多数中心都要求肿瘤情况应符合米兰标准。但也有些中心采用扩展标准，如京都大学标准、九州大学标准、杭州标准、upto-7标准。许多研究亦证实，对于RHCC患者，活体肝移植是安全有效的。但目前尚缺乏针对RHCC患者的尸体肝移植和活体肝移植预后比较的报道。

推荐9：RHCC患者能够从肝移植中生存获益，但肿瘤需符合特定的移植标准。行挽救性肝移植时，活体肝移植同样是安全有效的(证据等级Ⅱa；推荐意见级别B)

7.4 可切除性RHCC伴门静脉癌栓的手术适应证

HCC合并门静脉癌栓是否应接受手术切除一直存在较大争议。近年来，有较多文献报道此类患者中有部分患者可从手术中获益。亚太地区学者认为，对于部分HCC合并门静脉癌栓的患者应考虑手术切除，但应重视患者的筛选。对于RHCC伴门静脉癌栓患者，更应严格把握此类患者手术切除的适应证。首次，根治性切除术后复发时间大于1年，为可切除性复发肿瘤，估计癌栓形成的时间比较短尚未发生机化，门静脉癌栓分型属于Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ型，适合肝段、肝叶等解剖性肝切除，可考虑行肝叶、半肝等解剖性肝切除术加门静脉取栓术。但HCC合并Ⅲ型门静脉癌栓患者的预后更差，应慎重选择。

推荐10：对于肝内RHCC伴门静脉癌栓患者，在综合评估、严格掌握指征的基础上仍可考虑手术治疗(证据等级Ⅲ；推荐意见级别B)

7.5 可切除性RHCC伴胆管癌栓的手术适应证

对初次手术切除HCC不伴MVI等复发高危因素、复发时间在1年以上的HCC肝内复发伴胆管癌栓的患者，原则上应争取外科手术完整切除肿瘤及取尽癌栓，特别是对那些不伴梗阻性黄疸的患者。对肿瘤个数小于3个，局限在肝段或肝叶，预估有足够的残余肝体积，癌栓位于肿瘤侧胆管者，可行肿瘤及癌栓累及胆管的解剖性肝切除。对RHCC可切除，癌栓进入胆总管，癌栓形成时间较短尚未发生机化者，可行肝叶、半肝等的解剖性肝切除术加胆管探查癌栓取出术加T管引流术；对癌栓形成时间长，但癌栓局限在肝外胆管，RHCC可切除者，可考虑行肝切除术加肝外胆管切除术加胆肠吻合术。

推荐11：初次HCC不合并MVI等复发高危因素，RHCC可切除，癌栓位于肿瘤侧胆管，推荐行解剖性肝切除术。对于合并胆总管癌栓患者，应谨慎选择外科手术(证据等级Ⅲ；推荐意见级别B)。

7.6 可切除性RHCC伴腔静脉癌栓的手术适应证

手术切除肿瘤和取尽腔静脉癌栓、降低栓子脱落导致突发死亡的风险，是目前唯一可能治愈RHCC合并腔静脉癌栓患者的手段。对肿瘤个数小于3个，局限在肝段或肝叶，术前评估有足够的肝体积，癌栓未延伸至心房，腔静脉癌栓形成时间较短尚未发生机化者，可行肝切除加全肝血流隔离下取尽腔静脉癌栓；如癌栓延伸到右心房，应在体外循环下取尽心房及腔静脉的癌栓。RHCC伴腔静脉癌栓手术风险高，预后不确定，指征宜从严掌握。初次HCC切除2年以上，不伴MVI等高危复发因素，术前对TACE反应良好者更适合接受这类手术。

推荐12：可切除性RHCC合并腔静脉癌栓患者，特别是复发癌对TACE反应良好者，推荐HCC切除加癌栓取出术(证据等级Ⅲ；推荐意见级别B)。同时合并门静脉癌栓者不建议手术治疗(证据等级Ⅲ；推荐意见级别B)

7.7 可切除性RHCC伴肝硬化、门静脉高压症、脾大脾功能亢进联合脾切除术适应证

肝内RHCC具可切除性，伴中、重度脾肿大，重度脾功能亢进(WBC<3×109/L，PLT<50×109/L)表现者，应考虑行HCC切除联合脾切除术。对有明显食管胃底静脉曲张，特别是发生过食管胃底曲张静脉破裂大出血的患者，经过严格的评估后还应同时行贲门周围血管离断术。对有严重胃黏膜病变患者，如果患者术中情况允许，应行脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流术。此类患者都应考虑将来行肝移植的可能性，故应慎行断流术或分流术。此类联合手术宜从严掌握，如患者有既往肝功能不全、凝血功能障碍等病史，应考虑行挽救性肝移植。

推荐13：肝内RHCC伴肝硬化门静脉高压症中、重度脾大脾功能亢进可联合脾切除术，但应严格评估患者的肝功能、肝储备功能(证据等级Ⅳ；推荐意见级别B)

以往的RCT研究结果显示，病灶局限在肝内而且没有血管侵袭的HCC患者可以从TACE治疗中获益。TACE虽然不是治疗HCC的根治性手段，但有约10%的HCC患者在接受序贯TACE治疗后获得完全缓解。对于RHCC病灶数目≤3个，肿瘤直径≤5cm的患者，TACE和RFA的效果相当，尤其是对于切除或移植术后有多处肝内复发的患者，TACE是降低复发后死亡率的重要手段。还有研究结果显示，符合米兰标准的RHCC，早期复发时TACE和RFA/切除具有相同的效果；后期复发时，RFA/切除效果好于TACE。Jin等比较了TACE、切除和RFA治疗对伴有MVI的RHCC的治疗效果，结果显示，TACE治疗MVI阳性的RHCC患者可以获得较切除和RFA治疗更好的OS和DFS，特别是对于1年内复发的MVI阳性患者，OS显著高于切除组和RFA组。Yang等回顾性研究了TACE联合RFA与单独行TACE或RFA治疗RHCC的效果，联合治疗组患者的治疗成功率和5年生存率都显著高于单独TACE组或RFA组。因此，TACE治疗的指征有：① RHCC病灶临近重要血管或胆管而无法行切除或RFA治疗；② 肝内多发复发肿瘤；③ 早期肝内RHCC(1年内)；④ 患者个人选择TACE治疗。

推荐14：对于早期肝内RHCC(肝切除术后1年内)、病灶临近重要血管或胆管而无法行切除或消融治疗的RHCC、肝内多个RHCC病灶，TACE可控制HCC进展，带来生存获益(证据等级Ⅱa；推荐意见级别A)

放疗是治疗RHCC有效和安全的手段之一，国内外研究报道，小肝癌行放疗5年生存率可达60%以上，甚至疗效等同于RFA治疗，但与手术相比尚无直接证据。RHCC患者常面临肿瘤位于切除困难位置、巨大、多发、大血管癌栓形成及肝功能失代偿等因素，也常伴发肺、骨等部位的肝外转移，对此可根据肿瘤的情况选择合适的放疗方式，可多次实施以缩小肝内外病灶，控制肿瘤进展，减轻肿瘤引起的症状，延长患者生存时间。如肺转移患者经体外放射治疗其2年生存率可达70.7%，骨转移患者经体外放射治疗其中位生存期达到7.4个月。对于HCC肝移植术后复发患者，可有效控制复发癌的进展。放疗也可联合介入治疗改善晚期RHCC患者的预后。

HCC患者接受TACE联合阿霉素载药缓释微球和放射微球治疗能获得更高的肿瘤坏死率和更低的肿瘤进展率。但其在RHCC中的作用尚待研究。

推荐15：复发性小肝癌且不宜手术切除者，可选择放射治疗(证据等级Ⅱb，推荐意见级别B)；RHCC合并肝外转移者也可选择放射治疗(证据等级Ⅲ；推荐意见级别B)

10.1 抗病毒治疗

10.2.1 分子靶向药物　

10.3 对症支持治疗

文献来源：四川大学华西医院肝癌MDT团队, 文天夫. 肝细胞癌切除术后复发转移的防治:华西医院多学科专家共识[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2017(8):927-939.