三阴性乳腺癌（TNBC）

三阴性乳腺癌(TNBC)患者的雌激素受体(ER)、人表皮生长因子受体2(HER2)、孕激素受体(PR)表达均呈阴性。TNBC的发生率较高，占乳腺癌全部病理学类型的10%～20%,患者以绝经前年轻女性为主，相比于其他亚型，TNBC侵袭性较强，术后2年内容易早期复发，并且相较于其他亚型乳腺癌更易发生远处转移，复发转移患者的的总体生存（OS）仅为13～18个月。近年来，随着以基因组、转录组为代表的多组学技术快速发展，研究者们发现TNBC内部同样存在异质性，可以被分为不同亚型，并基于此提出基于分子分型的精准治疗方案，同时根据TNBC的分子生物学特征开发新型靶点，在多项临床试验中取得了较好的成果。

一、 标准治疗方案

目前，化疗、手术治疗仍然是TNBC的标准治疗方案，相比于其他乳腺癌类型，TNBC生物学行为更加恶性、预后更差，但对化疗的反应性相对较好。对于局部病灶，手术是首选的治疗方案，部分患者，尤其是肿瘤负荷较大者，考虑在术前接受新辅助治疗。TNBC患者的新辅助治疗以化疗为主，主要终点为达到病理完全缓解状态（pCR），对于高风险的早期TNBC患者，pCR往往与更好的OS相关，同时研究者们也在多项临床试验中不断探索新辅助放疗的使用指征，但目前尚无可靠证据。在辅助治疗阶段，对于进行保乳手术，或伴有腋下淋巴结阳性的患者，多数都会接受辅助放疗，而化疗仍是首选的全身治疗方案。随着研究的深入，研究者们不断提出更多有效的药物组合、给药方案，并逐渐将其拓展至后线治疗阶段，即使是对无法手术的转移性TNBC(mTNBC），化疗也有独到的作用。

1. 常用化疗方案

目前TNBC患者临床上最常用的是蒽环类（A）、紫杉类（T）药物，CAGLB 9344研究发现在辅助治疗中，相比于仅使用蒽环类药物，蒽环序贯紫衫类药物可以减少约1/3的复发与转移风险，并且剂量密集方案会带来更好的预后。与外科手术从尽可能扩大范围全切到在保证安全的情况下减小手术范围、保证患者生活质量的发展历程相同，目前临床医生也尝试使用序贯给药等方式代替以往的治疗方案，BCIRG-005研究提示，辅助阶段相比于同时使用多西他赛、蒽环类药物、环磷酰胺（CTX）的TAC方案，AC-T方案对患者带来的获益相似，10年OS与无病生存（DFS)均无统计学差异，并且具有更低风险的血液学毒性，更进一步，INTENS研究提示相比于TAC方案，在新辅助治疗阶段对TNBC患者使用AC-T方案更容易达到pCR,5年DFS约增加10%，为后续临床试验指明了方向，在保证疗效的基础上使用具有更好耐受性的治疗方案。

2. 铂类化疗药物

铂类药物作为一种细胞周期非特异药物，对TNBC也有一定治疗作用，目前主要应用于TNBC的新辅助治疗。TNBC的发生与乳腺癌易感基因 (BRCA)1及BRCA2的胚系突变状态密切相关。BRCA1突变在发病年龄轻或具有乳腺癌家族史的TNBC患者中概率更高,分别为20%和34%。细胞内的DNA损伤修复通路依据DNA单链损伤或双链损伤可分为两大类。单链损伤修复主要包括核苷剪切修复、碱基剪切修复和错配修复;双链损伤修复主要包括同源重组和非同源末端连接。BRCA1/2作为肿瘤抑制因子,通过同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)途径,参与DNA双链损伤修复通路,BRCA1/2突变导致同源重组修复缺陷(homologousrecombination deficiency,HRD)。铂类作为DNA交联剂,进入肿瘤细胞后与DNA交叉联结,干扰肿瘤细胞DNA复制,导致肿瘤细胞DNA双链断裂。正常的BRCA1基因可通过DNA损伤修复机制修复化疗药物损伤后的DNA,导致化疗药物耐药,而BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍,使TNBC细胞对铂类药物敏感。因此,含铂方案在BRCA1突变乳腺癌患者治疗中的作用受到学者广泛关注。研究发现,BRCA1突变TNBC患者接受含铂新辅助化疗的病理完全缓解(pCR)率显著高于非TNBC患者。而TNBC中BRCA突变比例较其他类型乳腺癌更高,存在更高比例的DNA损伤修复缺陷和基因组不稳定性,这也可能是TNBC对铂类等DNA损伤药物更敏感的原因。据此,BRCA突变可作为TNBC新辅助化疗中铂类药物优效性的预测因子, 故在年轻的TNBC病人，尤其有BRCA突变时可考虑术前采用含铂方案。而在晚期TNBC和术后辅助化疗中BRCA突变能否作为铂类药物疗效预测因子仍不明确。

3. 化疗方案的拓新

在传统蒽环、紫杉类药物的基础上，研究者不断开拓新的研究领域，以铂类、吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨为代表的新型化疗药物逐渐得到重视，同时在此基础上尝试使用新的给药方式以提高患者疗效，在新辅助、辅助，及后线治疗中均取得进展。在III期CBCSG006研究中，使用顺铂+吉西他滨（GP）相比于紫杉+吉西他滨明显延长mTNBC患者DFS，并且安全性较好