PI3K抑制剂，是否会成为卵巢癌患者的下一个靶向药？

觅友们应该都知道，每年都会有很多针对癌症患者的临床试验开展，如果临床试验后发现该药物在疗效或副作用上具有优势，该药物就会成为癌症患者的又一种治疗选择。
 
今天，互助君就来说说一种正在实体瘤（包括卵巢癌）中进行临床试验中的药物：PI3K抑制剂。


PI3K信号通路是什么？


信号通路是什么？打个比方，一个孩子想吃锅包肉了，告诉妈妈，妈妈让爸爸去买菜市场肉，那么从孩子到妈妈再到爸爸之间传递的信息，就类似一种“信号通路”。
 
而PI3K信号通路，就是一种细胞层面的信号通路，也是细胞内最重要的一条信号通路，细胞的很多信息都是通过它来传递的，包括调控细胞生长、增殖及迁移等功能[1]。
 
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图片来源：摄图网

但是，正因为这个通路功能繁多，当它在恶性肿瘤中被异常激活时，反而成了恶性肿瘤细胞的大帮手，开始促进肿瘤的发生、侵袭转移、存活以及控制血管生成等等。
 
有研究显示，PI3K信号通路是人类癌症中最频繁激活的信号通路之一，介导了近50%的恶性肿瘤[2]。


那么能否从PI3K下手治疗癌症？



PI3K信号通路可以为癌细胞做那么多的事，那么是否可以通过抑制它或者抑制它的某个节点，来达到抑制杀伤肿瘤细胞的效果呢？
 
可以的。
 
在20世纪90年代，就已经有两种PI3K抑制剂（LY294002和Wortmanin）被发现，在多个瘤种中均表现出良好的抗肿瘤效果，但是因为副作用过大被放弃了。
 
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图片来源：摄图网

后来经历过不断的研究发现，以下三种PI3K抑制剂的研究方向比较靠谱：
 
（1）泛PI3K抑制剂：PI3K根据结构和功能的不同被分成Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中Ⅰ型又被分成ⅠA和ⅠB型，泛PI3K抑制剂可以同时作用于四种亚型，所以被叫做“泛抑制”；
 
（2）PI3K亚型抑制剂：PI3K中的ⅠA型根据一些不同又被分为了3个亚型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，PI3K亚型抑制剂就是针对某个亚型进行选择性抑制，比如PI3Kα抑制剂；
 
（3）PI3K/mTOR双重抑制剂：PI3K信号通路既然被叫做“通路”，里面自然不只有PI3K，mTOR就是PI3K信号通路的下游基因，PI3K/mTOR双重抑制剂就是通过同时作用于PI3K和mTOR而起效的。
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图片来源：摄图网

目前，已经有多款PI3K抑制剂被FDA批准用于淋巴瘤和乳腺癌的治疗，也有很多PI3K抑制剂正在临床中。


PI3K的临床前研究



有文献报道，PI3K的突变总体发生率约为10%-46%，可以发生在多个瘤种，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、淋巴瘤等，因此，虽然现有的PI3K抑制剂多用于淋巴瘤和乳腺癌，但是未来很可能也会成为卵巢癌的靶向药。

在卵巢癌的临床前研究中，PI3K抑制剂就展示了不错的效果，它可以明显的杀伤卵巢癌细胞，尤其是存在PI3K突变或者PTEN（一种抑癌基因）缺失时[1]，还可以抑制紫杉醇耐药细胞的增殖和迁移，增强肿瘤耐药细胞对化疗的敏感性[5]。
 
而且令人惊奇的是，有研究显示PI3K突变可以将无突变的BRCA诱导转化为BRCA缺失型（BRCA突变的一种类型），或许将PI3K抑制剂和PARP抑制剂联合使用，可以表现出更强的抗肿瘤作用[1]。
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图片来源：摄图网

但是PI3K和PARP的各种相关机制都很复杂，两者联合很可能影响到其他的信号通路，因此想要将两种抑制剂联合使用，还需要更多的实验研究和理论支持。



正在进行的临床试验


在研究者们不断探索和尝试的路上，PI3Kα抑制剂CYH33开始了在实体瘤中的 I 期临床研究，用来评价CYH33在晚期实体瘤（包括卵巢癌）患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效，感兴趣的觅友们可以添加互助君了解该临床试验。


 
CYH33是PI3K亚型抑制剂，可以针对PI3Kα进行选择性抑制，正好编码PI3Kα的基因PI3KCA突变是肿瘤中发生的最常见突变，可以让该抑制剂在高度选择的同时也拥有较广的受益人群。
 
另外，该临床研究前期发现，CYH33对卵巢透明细胞癌可能具有更强的抗肿瘤作用，而卵巢透明细胞癌的PI3KCA突变频率高达40%，因此PI3K抑制剂对化疗敏感性不强的卵巢透明细胞癌的患者来说，可能将会是一个不错的选择。

如何报名？


如果你也是PI3KCA突变，那就快点来报名吧，选择最合适你的新药↓↓↓
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注. 非PI3KCA突变的小伙伴，想要了解临床试验也可以添加互助君微信咨询（微信号：luanchaoaihuzhujun）
 
最后，报名期间，大家请保持各通讯方式畅通哟~


参考来源：
[1]任全广,姜永生.PI3K抑制剂在恶性肿瘤中的应用及研究进展[J].华中科技大学学报(医学版),2021,50(02):240-246.
[2]Mingzhen Zhang, Hyunbum Jang,Ruth Nussinov.PI3K inhibitors: review and new strategies
[3]施银,冯晓兰,谢李芬,王筱冰.PI3K/AKT信号通路在肿瘤中的研究进展[J].生命的化学,2018,38(03):421-426.
[4]卢训西,国琳玮,李小光,胡欣.PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中的应用现状[J].中国癌症杂志,2020,30(02):154-160.
[5]杜芳芳,刘艳君,姜丽,马鑫,金坚.PI3K抑制剂LY294002抑制人卵巢癌耐紫杉醇细胞的增殖与迁移[J].中国药理学通报,2013,29(12):1771-1772.

责任编辑：觅健互助君

封面图片来源：摄图网

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