肿瘤耐药无计可施？中西医结合有望逆转耐药难题！

过去近半个世纪间，以化疗和靶向治疗为主的综合治疗是晚期癌症治疗的主要手段。虽然治疗效果显著，但是，由于肿瘤存在诸多的耐药机制，药物治疗最终会使肿瘤产生耐药抵抗，使药效大幅降低^[1]。因此，如何安全有效地解决肿瘤耐药抵抗已成为目前肿瘤治疗领域研究的热点和难点。

一、肿瘤为何会产生耐药性？听听西医怎么说

微观分析和精准测序是西医针对肿瘤耐药机制研究的优势。

现代医学认为，肿瘤细胞在“繁殖”过程中由于自身基因组的不稳定，而造成繁殖过后的肿瘤细胞的基因与正常细胞的基因之间存在明显的差异[^2]而导致原发性的耐药；

另一方面，肿瘤细胞内部的功能分子调控不平衡也可导致肿瘤产生耐药性，如基因突变和信号通路异常、分解治疗药物的蛋白质能力增强、DNA 修复程序启动以及细胞自我消化激活等^[3]。此外，肿瘤细胞外部微环境改变，如低氧、免疫抑制、细胞因子释放等亦可导致肿瘤治疗抵抗^[4]。

最初，西医处理肿瘤耐药的方法是将有可能增加抗癌药物效果（协同增敏）或能降低肿瘤耐药程度（逆转耐药）的“老药”与抗癌药物联用。目前，已被证实具有协同增敏或逆转耐药功效的“老药”有二甲双胍、非甾体类抗炎药（阿司匹林等）、氯喹等^[5]。但此方法因不良事件发生率较高、疗效不稳定，还需大样本的临床研究进一步考证。

除了上面所说的联合用药，更换新的抗癌药物是目前临床应用更多且较为成熟的克服肿瘤耐药的方法，临床治疗效果也较为满意。但对于不同类型肿瘤，寻找新的不会再次使肿瘤产生耐药性的抗癌药物难度往往较大。

因此，寻找一种多靶点、多通路、不良反应小、疗效确切的克服肿瘤耐药的方法或药物已成为当前肿瘤治疗领域急需解决的难题。而中医药具有多组分、多靶点、多阶段性的作用特点，因而在抗肿瘤耐药方面，中医药受到了医疗界的广泛关注。

二、中医如何应对肿瘤耐药

目前， 中医药治疗已成为我国独具特色且安全有效的肿瘤辅助治疗方法。大量的临床证据表明, 中医药在提高癌症患者生活质量、 预防转移复发、 抗肿瘤耐药、 增效减毒和增强免疫力等方面发挥了重要作用^[6]。

尽管中医药在克服肿瘤耐药方面的优势显著，但其在临床应用上也存在明显的缺点。一方面，中药由于成分复杂、物质基础不清，其药物机理未得到充分解释说明；另一方面，当前中药逆转剂的研究多数停留在探究单一成分层面，未体现出中药辨证论治理论与“君臣佐使”复方配伍的原则。

因此，中西医结合急需取其精华，去其糟粕，勇敢创新，在尊重中医药理论基础上，利用现代技术研发新型现代中药复方制剂，以加速中西医结合向临床的转化。当前，中西医结合“分子配伍”理论为解决上述难题提供了一种可行的途径。

三、中西医结合“分子配伍”的来龙去脉

中西医结合“分子配伍”（molecule compatibility）理论是张文政等^[1]中医学家基于分子配伍的高效低毒优势，结合对克服肿瘤治疗抵抗的思考，创新性地提出治疗癌症的理论和方法，为增强抗肿瘤药物的疗效提供了一种中西医结合的治疗策略。

一方面，其遵照中药整体理念辩证选药，充分发挥中药克服肿瘤耐药的优势，同时遵循中药辨证论治理论与“君臣佐使”的配伍原则；

另一方面，中西医结合“分子配伍”理论将中医学与现代医学有机整合，克服了中药物质基础不明和西药靶点单一的缺点，同时兼取了中药多分子、多靶点、多通道的优势和现代医学靶向性强的优点。

四、对抗耐药，中西医结合出奇招！

中西医结合“分子配伍”新药——榄香烯脂质体是具有中国自主知识产权的抗癌植物药。相比于传统中药制剂，榄香烯脂质体具有安全性、靶向性、缓释性和稳定性的优点，开创了该类化合物治疗癌症的先河。

循证医学证据表明, 榄香烯脂质体对肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、前列腺癌、中枢系统肿瘤和癌性腹水等安全有效, 与放化疗联合具有增效减毒作用, 尤其在延长患者生存期、抗肿瘤耐药、抗复发转移和改善生活质量方面独具优势。

紫杉烷类药物是一种广谱抗癌药物，存在于红豆杉的树皮或针叶中。单一服用紫杉烷类药物如紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛等不仅存在毒性大、生物利用度低等问题，且易发生耐药，限制了其在临床上的应用。

同时，研究显示，榄香烯对紫杉烷类药物具有强大的增敏或逆转耐药作用^[7-8]，其作用恰好可以弥补紫杉烷类药物等不良问题。

基于此，中医药学家将榄香烯和紫杉烷类药物结合，研发了具有抗肿瘤耐药、安全性好、亲水性强的榄香烯与紫杉烷类药物的复方脂质纳米靶向抗癌新药^[9]，该药对治疗紫杉烷类耐药的肺腺癌等恶性肿瘤疗效确切；同时，在保证疗效的前提下，还通过降低用量从而显著降低了紫杉烷类药物的不良反应，有效地缓解了患者的痛苦。

蟾毒灵(bufalin)为我国传统中药蟾酥的主要抗肿瘤活性成分, 具有解毒、 镇痛、 开窍、 强心以及抗肿瘤等功效。近几年的研究显示蟾毒灵具有逆转耐药作用。

在肝癌中, 蟾毒灵可通过抑制Akt信号通路逆转肝细胞性肝癌对索拉非尼的耐药, 同时具有逆转多药耐药潜能^[10-11]。

姜黄素是从姜科植物的根茎中提取的小分子活性成分。研究表明，姜黄素是一种成分、结构、靶点、药效均已明确且具有克服肿瘤治疗抵抗作用的天然成分^[12]。

姜黄素不仅在抗感染、抗氧化、抗炎和心脏保护方面具有强大的作用，而且对呼吸系统、消化系统、血液系统、泌尿系统、生殖系统等几乎所有类型的肿瘤具有显著抑制作用。

参芪扶正注射液是黄芪和党参按1:1比例提取制成的注射制剂。研究显示, 参芪扶正注射液与抗肿瘤药物联用可以起到增效减毒和改善患者生活质量的作用。

既往研究表明，参芪扶正注射液初步显示了其逆转肿瘤耐药的潜力，未来有待进一步挖掘。

此外，也有多项研究证明^[13-14]，天然成分与化疗药、天然成分与天然成分之间的分子配伍在克服肿瘤治疗抵抗方面均具有潜在的临床应用价值。

写在最后

耐药是肿瘤临床治疗的重大难题, 增强治疗敏感性或克服肿瘤耐药性是肿瘤领域急需攻克的难题。中药具有多组分、多靶点、 多阶段性的作用特点，因而在逆转肿瘤耐药开发方面显示出巨大的优势。

我们相信中西医结合的策略会为克服肿瘤耐药和增强肿瘤治疗的敏感性带来新的希望！但也要提醒大家，由于患者病情、体质差异等，药物的选择会因人而异，患者及家属需理性看待，切勿盲目选择药物。

参考文献：

[1] 张文政,毛许庆,孙雪妮,段婷,隋新兵,谢恬,孔娜.中西医结合分子配伍治疗肿瘤协同增效及逆转耐药的研究进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(11):566-570.

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