揭开CDK4/6靶向药的“面纱”：七大问题

范蕾教授：CDK的全名是“细胞周期蛋白依赖性激酶”，是一种调控细胞生长和分裂的关键因子。肿瘤细胞里的CDK4/6天天像打了鸡血一样，激活肿瘤细胞不断增殖。

如果有办法“结扎”掉CDK4/6，是不是就可以控制肿瘤细胞生长呢？这种靶向治疗方法可以使肿瘤细胞中的特定分子为“靶点”，将药物与这些“靶点”结合，让肿瘤细胞有效死亡的一种治疗方式。

靶向药物集中针对这些“靶点”，既能准确抑制或杀死肿瘤细胞，又不影-响正常细胞，治疗副作用小。

范蕾教授：CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合应用已经成为激素受体阳性（ER和/或PR阳性）、HER-2阴性转移性乳腺癌患者的治疗新标准。

目前并无特定的生物标记物指导用药，大量的临床研究以及真实世界研究也显示，激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌患者中超过90%能从此治疗方案中获-益，所以患者无需做基因检测便可使用CDK4/6联合内分泌治疗的方案。

范蕾教授：CDK4 和 CDK6，都是对细胞生长非常重要的基因，控制着「细胞周期」。「细胞周期」是指细胞完成分裂，包括 DNA 复制的整个过程。经过一个细胞周期，一个癌细胞就变成了两个癌细胞。

研究发现：很多癌细胞的生长依赖 CDK4/6，就像汽车跑起来需要发动机一样。如果没有这俩蛋白，这些癌细胞无法正常生长，甚至可能会死亡。

发现这个以后，开发 CDK4/6 靶向药就成为了很多药厂的重点项目。

从理论上来讲，这类药物受-益人群应该比较广，多种癌症类型都能获益。但目前临床数据最多，前景最明朗的，还是针对乳腺癌，准确来说，是激素受体阳性、HER2 阴性（HR HER2-）的乳腺癌。CDK4/6 抑制剂之所以影-响很大，就是因为这类乳腺癌是最常见的一种，占了所有乳腺癌的 70% 以上！

范蕾教授：简单的说，是因为这类乳腺癌特别依赖 CDK4/6 蛋白，同时这类靶向药和内分泌治疗能产生 1 1>2 的叠加效果！

这背后的生物学有点复杂，咱们稍微捋一下。为了方便理解，大家可以参考下面这个图。

刚才说了，在癌细胞中，CDK4/6 就像发动机推动着细胞生长。但车要跑起来，光有发动机不行，还得有汽油。

如果 CDK4/6 是发动机，那细胞内的汽油是啥？是一类叫 Cyclin 的蛋白，其中最重要的是 CyclinD。在 CyclinD 蛋白水平很低的时候，CDK4/6 就没啥活性。而一旦结合了 CyclinD 蛋白，CDK4/6 就被启动了，就像发动机有了油，开始推动癌细胞生长。

范蕾教授：因为这些癌细胞对内分泌疗法很敏感，而内分泌疗法的原理之一，就是降低 CyclinD 的表达，从而调节 CDK4/6 的活性！换句话说，内分泌疗法是一种间接的 CDK4/6 抑制剂。

现在，用直接的 CDK4/6 靶向药，配合内分泌疗法，就能形成夹击之势（内分泌疗法控制 CyclinD，而靶向药物控制 CDK4/6），产生叠加效应来彻底阻断信-号，从而诱-导癌细胞停止生长。

临床研究数据，也证明了这个理论。目前中国上-市的 CDK4/6 抑制剂，无论阿贝西利，还是哌柏西利，和内分泌治疗联用效-果都很不错。

范蕾教授：主要有以下3个方面：

1.从作用机制上：CDK4/6i作用于CyclinD1，位于ER 通路的下游；而内分泌药物作用于上游的ER信-号通路；上游ER信-号通路的抑制，联合下游CyclinD1的共同抑制，可以协同作用，提高疗效。

2.  临床前体外试验显示：针对ER 细胞株，帕博西利联合内分泌药物（不管是SERM/SERD）较单药显示出显著的生长抑制效-果。

3.  国内外获批适应症：美国获批的一线联合AI（芳香化酶抑制剂），二线联合氟维斯群用于HR HER2-的晚期乳腺癌，均为联合用药。而在国内获批的同样也是联合AI作为激素受体阳性（ER和/或PR阳性）、HER-2阴性转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。

范蕾教授：任何抗癌治疗都是风-险和受-益的平衡。当然，CDK4/6抑制剂也是有副作用的。比如可能降低白细胞数量，也可能出现乏力，腹泻等。但这些副作用通常并不严重，而且是可逆的。

发现问题后，及时调整药物剂量一般就可以恢复正常。目前数据显示，HR 乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂，是远远利大于弊的。