又一PD-L1抑制剂获批！PD-1/PD-1能用于卵巢癌治疗吗？

卵巢癌互助君

来源:觅健 2021-05-21 14:59:19

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关键词：卵巢癌O药预后K药

2021 年 4 月 29 日，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇® ）在我国获批新适应症。

可以发现，肿瘤的免疫治疗发展迅速，近几年来免疫抑制剂药物在我国先后上市，且在多种癌症（非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等）取得了很大的进展，但并未有一款获批可用于卵巢癌。那么免疫治疗对于卵巢癌患者效果如何？

目前最常见的PD-1抑制剂为纳武利尤单抗OPDIVO（Nivolumab）和派姆单抗Keytruda（Pembrolizumab），最常见的PD-L1抑制剂为阿替利珠单抗Tecentriq（ Atezolizumab）、BAVENCIO (Avelumab)和Imfinzi (Durvalumab)。

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这些药物能否用于卵巢癌治疗呢？我们看看PD-1和PD-L1对临卵巢癌起到哪些作用。

1、PD-1/PD-L1在卵巢癌中的表达与预后关系不确定

PD-1/PD-L1过表达被认为在肿瘤微环境中起着重要的作用，主要参与肿瘤细胞的免疫逃逸机制，促进肿瘤细胞的生长。但PD-1/PD-L1在卵巢癌中的表达与预后关系并不确定。

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PD-1

有研究发现PD-1在卵巢癌组织的肿瘤浸润淋巴细胞中呈现高表达，且淋巴结转移者及FIGO分期越晚，PD-1阳性率越高，生存分析结果显示PD-1阳性组总生存期(OS)低于阴性组。这意味着PD-1高表达不利于卵巢癌患者的预后。

但另一组科学家们发现了与此相反的观点。他们研究发现，卵巢癌细胞表面PD-1的表达与肿瘤分化程度有关，PD-1和PD-L1的低表达共同导致了卵巢癌的预后不良，并指出高的FIGO分期和低PD-1/PD-L1表达是卵巢癌预后的独立危险因素。

所以PD-1的高表达好还是低表达好至今未有定论。

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PD-L1

PD-L1是PD-1的配体，在多种恶性肿瘤类型中均有高表达，已有研究表明，PD-L1与T细胞表面受体分子PD-1相互作用负调控T细胞增殖、肿瘤杀伤和细胞因子分泌，增加调节性T细胞的数量，维持自身耐受性，抑制T细胞的抗肿瘤免疫杀伤活性，促进肿瘤进展。

在2007年科学家首次评估了70名卵巢癌患者的PD-L1表达，结果显示88%的肿瘤中有PD-L1表达，他们发现肿瘤的PD-L1表达与上皮内CD8+T细胞数量及预后呈负相关，卵巢癌患者中PD-L1低表达者OS和无进展生存期(PFS)明显高于PD-L1高表达者。

与此相反，在2016年，有研究却发现高PD-L1水平是卵巢癌预后良好的指标，因此PD-L1的表达对卵巢癌预后是好是坏同样尚未有定论。

2、PD-1抑制剂在卵巢癌中的治疗应用

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纳武利尤单抗（Nivolumab）

纳武利尤单抗(商品名：欧狄沃)，俗称O药，是一种完全人免疫球蛋白G4抗PD-1单克隆抗体。它可以阻止PD-1与其配体结合，阻断信号传导，增强T细胞的抗肿瘤活性。

目前在我国获批用于治疗非小细胞肺癌 ( NSCLC )、头颈部鳞状细胞癌 ( SCCHN )、胃或胃食管连接部腺癌。

在其应用于铂耐药卵巢癌的Ⅱ期临床实验中发现，高剂量组(Nivolumab 3 mg/kg)比低剂量(Nivolumab 1 mg/kg)组对卵巢癌更有利，两组人群的客观反应率(ORR)与疾病控制率(DCR)分别为15%和45%，中位OS与PFS分别为20个月和3.5个月。

同时，在II期Nivolumab试验随访研究中发现，Nivolumab可提高卵巢癌后续化疗的敏感性。

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派姆单抗（Pembrolizumab）

派姆单抗又称帕博丽珠单抗、可瑞达（Keytruda）、K药，是另一种靶向T细胞表面受体PD-1的单克隆抗体(IgG4)，其作用机理与Nivolumab相同。可用于治疗肺癌,淋巴瘤,黑色素瘤,头颈癌,尿道上皮癌等。

在Ib期KEYNOTE-028研究中，对26名接受Pembrolizumab的PD-L1阳性晚期转移性卵巢癌患者的抗肿瘤活性和安全性进行评估，结果显示ORR与DCR分别为11.5%与34.6%，中位OS与中位PFS分别为13.8个月和1.9个月，1例达到完全缓解。该研究说明Pembrolizumab在晚期PD-L1阳性卵巢癌患者中具有持久的抗肿瘤活性，具有可控的安全性和毒性。

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在II期临床试验KEYNOTE-100中进一步研究显示出Pembrolizumab的抗肿瘤活性，同时还发现铂部分敏感患者，通常比铂耐药患者预后更好，在透明细胞癌中有提高反应率的趋势，较高的PD-L1表达与较高的反应相关。

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阿替利珠单抗（Atezolizumab）

阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇® Tecentriq®），俗称T药是针对PD-L1的人源化单克隆抗体(IgG1)。在国内获批用于PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。

一项对Atezolizumab治疗晚期卵巢癌的安全性、临床活性及生物标志物进行研究。结果显示，具有更高PD-L1表达的患者组从Atezolizumab治疗中获益更多。进一步评估Atezolizumab单药的安全性和耐受性，研究结果显示ORR与DCR均为22.2%，中位OS与中位PFS分别为11.3个月和2.9个月，其中2名患者具有长的反应持续时间(分别为8.1个月和30.6个月)。

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阿维鲁单抗（Avelumab）

阿维鲁单抗（Bavencio），俗称“B药”，是一种针对PD-L1的人免疫球蛋白G1单克隆抗体，能阻断PD-L1的野生型Fc区。可用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线维持治疗。

一项单药Avelumab治疗的125名难治性/复发性卵巢癌患者进行临床研究结果显示：ORR与DCR分别为9.6%和52.0%(包括1例完全缓解和11例部分缓解)，中位OS与中位PFS分别为11.2个月和2.6个月，PD-L1阳性组的ORR高于PD-L1阴性组(11.8% vs. 7.9%)，且PD-L1表达越高，反应率越高。

3、抗PD-1/PD-L1的不良反应及其管理

PD-1/PD-L1检查点抑制剂的毒性似乎不是累积性的，通常在治疗开始后6个月内发生。虽然免疫相关不良反应的整体发生率低于化疗，且大部分可逆，但还是应该注意不良反应的管理。

最常见的不良反应为甲状腺功能减退、疲劳、瘙痒、关节痛、皮疹、恶心等，不良事件以1～2级最常见，2～4级较少见，极少发生与治疗相关的死亡。

当不良事件的常用术语标准(CTCAE)等级为Ⅰ级时，对症治疗即可。在CTCAE Ⅱ级或更高级别的毒性情况下需使用类固醇药物治疗，如果是Ⅱ级肺，肝和肾毒性，应暂停PD-1/PD-L1治疗。

由于内分泌毒性无法在CTCAE分级系统中评定，因此在有症状内分泌病的情况下需使用类固醇药物治疗，并推迟使用PD-1/PD-L1治疗，在内分泌危象的情况下，强制性停用PD-1/PD-L1。