中性粒细胞与乳腺癌关系的研究进展

炎性反应是肿瘤的十大特征之一。中性粒细胞作为反映机体炎性反应状况的主要指标，既可以促进乳腺癌发展，也可以抑制乳腺癌发展，还与乳腺癌的治疗和预后密切相关。

中性粒细胞促进乳腺癌发展的作用

促进乳腺癌细胞增殖

中性粒细胞具有分泌细胞因子促进乳腺癌细胞增殖的能力。中性粒细胞活化释放的中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)可以被缺乏内源性NE表达的乳腺癌快速吸收，刺激肿瘤细胞的增殖。

促进乳腺癌血管生成

中性粒细胞可以释放趋化因子、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)以及基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)等细胞因子调控肿瘤血管生成。

中性粒细胞分泌的白细胞介素17(interleukin 17,IL17)刺激肿瘤细胞表达CXC趋化因子，对肿瘤血管生成十分重要。

促进乳腺癌转移

循环肿瘤细胞(circulating tumour cell, CTC)存在于癌症患者血液中，是乳腺癌转移的前体细胞。中性粒细胞和CTC的关联可以驱动癌细胞的细胞周期进程并增强CTC的转移潜力，促进乳腺癌转移。

中性粒细胞分泌白介素-1β(interleukin-1 beta, IL-1β)可以促进乳腺癌转移

乳腺癌常通过血液转移至肺。为研究乳腺癌肺转移的机制，Wculek等通过小鼠乳腺癌模型发现，中性粒细胞是乳腺癌肺转移的重要驱动因素，中性粒细胞分泌的白三烯可以聚集具有高度致癌潜能的癌细胞形成癌细胞池，促进癌细胞的转移性定植。

 产生免疫抑制

研究表明，中性粒细胞释放的CCL17通过促进CD4  Treg细胞的聚集，支持肿瘤生长。Thomas等进一步探讨了CC趋化因子与乳腺癌患者结局的关系，发现CCL17等趋化因子在乳腺癌中高度表达，并且与乳腺癌的总生存期下降相关。

Spiegel等在小鼠乳腺癌模型中发现，中性粒细胞能够抑制NK细胞的功能，导致肿瘤细胞生存时间显著延长，促进了乳腺癌转移。

诱导乳腺癌耐药/抵抗

Kim等分析了人乳腺癌临床数据库和鼠乳腺癌模型，提出中性粒细胞丰富型(neutrophil-enriched subtype,NES)三阴性乳腺癌的概念。免疫检查点抑制(immune checkpoint blockage,ICB)疗法对NES三阴性乳腺癌无效，这是由于肿瘤浸润中性粒细胞可以提供免疫抑制微环境，使乳腺癌对ICB疗法产生耐药。

调控中性粒细胞免疫作用的TGF-β参与癌细胞的获得性耐药，化疗后癌细胞的TGF-β受体2上调是癌症患者产生耐药的常见原因。研究表明，化疗后仍然存活的乳腺癌细胞高表达透明质酸受体CD44，而TGF-β受体2是CD44细胞的关键促生长因子。因此，TGF-β受体2介导的信号转导有利于乳腺癌细胞产生获得性耐药。Yadav等同样发现，通过TGF-β的信号转导，乳腺癌细胞产生抵抗放射疗法的能力。

 形成中性粒细胞胞外诱捕网

中性粒细胞抗炎过程中释放的三维网状结构被称为中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)，由染色质和蛋白质构成，最初被认为具有杀死病原体的防护作用，近来被发现其在肿瘤进展、转移和肿瘤血栓形成过程中发挥重要作用。处于休眠状态的癌细胞被唤醒后，可增殖并发展为转移性肿瘤。NETs中的NE和MMP9两种酶可连续裂解层粘连蛋白，唤醒休眠的癌细胞，具有促进癌症复发的作用。NETs对乳腺癌作用的研究同样表明，NETs可以促进乳腺癌转移。

中性粒细胞抑制乳腺癌发展的作用

与大量研究显示中性粒细胞具有促肿瘤作用不同的是，目前支持中性粒细胞具有抗肿瘤潜力的证据较少。乳腺癌患者的中性粒细胞较正常人的细胞毒性更强，TNF-α可以增强中性粒细胞的细胞毒性^[37]。研究^[38-39]表明，中性粒细胞介导的抗体依赖性细胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC)与Fcγ受体(Fcγ receptor,FcγR)ⅡA的多态性密切相关，对癌细胞的破坏至关重要。激活的中性粒细胞对曲妥珠单抗包被的乳腺癌细胞的ADCC作用主要由FcγRⅡA触发，靶向CD47-SIRPα能够增强ADCC的作用。

中性粒细胞对乳腺癌预后的作用

肿瘤微环境和外周血的中性粒细胞与肿瘤的进展和预后相关。中性粒细胞/淋巴细胞比(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)可作为判断实体肿瘤预后的指标，其比值增高会增加乳腺癌患者的死亡风险。

NLR与多种亚型乳腺癌的预后密切相关。无论是乳腺癌确诊时、还是疾病进展过程中动态变化的NLR，均是三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)重要的预后标志物，而且NLR的动态变化与TNBC复发和死亡时间密切相关。Imamura等针对HER2阳性乳腺癌的研究发现，低NLR的患者总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression-free survival,PFS)明显更长。这些结果都进一步证实了高NLR是乳腺癌预后不佳的指标。此外，NLR还可能为乳腺癌风险分层提供重要依据。Ⅰ期乳腺癌患者若NLR水平高，则需要更积极的处理及治疗，NLR为乳腺癌的风险评估和治疗策略的选择提供依据。