乳腺癌患者何去何从?——肿瘤免疫治疗新选择

乳腺癌患者何去何从?——肿瘤免疫治疗新选择

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                     乳腺癌患者何去何从?

肿瘤免疫治疗新选择


乳腺癌治疗势不可挡


乳腺癌在全球范围内是中年女性最常见的恶性肿瘤,在我国某些地区乳腺癌发病率已上升为女性恶性肿瘤的第一位,严重影-响妇女的身心健康。近年来随着乳腺癌基础与临床研究的不断深入,乳腺癌的治疗取得了很大的成就,对其治疗的探索已成为恶性肿瘤的研究热点之一。

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乳腺肿瘤生长缓慢,早期症状不明-显,一旦出现症状,常属较晚期。在乳腺癌病人中,转移非常常见,临床新诊断乳腺癌病人即使临床未能触及腋下肿大淋巴结,术中仍发现有1/3 左右的病例已经出现了腋下淋巴结转移。血行转移最常见的远处转移为肺,其次为骨、胸膜、肝、脑、肾上腺等,转移带来的并发症给病人带来巨大的痛苦甚至死亡。大多数乳腺癌相关性死亡是复发或转移性疾病并发症引起的。


虽然乳腺癌治疗有所进展,但大约30%初次诊断为早期阶段乳腺癌的妇女最终将出现复发或转移,晚期乳腺癌基本上仍不可治愈。目前治疗的目-标是改-善症状,延迟疾病进展,改-善或至少维持生活质-量,以及延长总生存期(OS)。因此,目前临床上急需新的抗肿瘤治疗药物或联合治疗药物来改-善转移性乳腺癌的治疗效-果。


恩替诺特和依西美坦





恩替诺特是一种新型、可口服的制剂,属于HDAC 抑制化合物的替代吡啶基氨基甲酸酯类,通过选择性抑制I 类和IV 类HDACs,特别是HDACs 1、2 、3 和11,促-进核小体组蛋白的超乙酰化,实现一组独特基因的转录激活。

最终抑制细胞增殖、诱-导终末分化和/或细胞凋亡。体内研究中,恩替诺特可抑制一系-列人肿瘤移植瘤的生长,包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤模型。

恩替诺特对 HDACs 1、2 和 3 的亚型选择性与非选择性泛 HDAC 抑制剂相比,具有不同的安-全性和有-效性特征。
较长半衰期(约62~140 小时)使恩替诺特进一步区分于其他HDAC 抑制剂,并且能够实现临床中的一周一次或者一周两次给药。


由Syndax 或其前身美国国家癌症研究所以及中国泰州亿腾景昂药-业有-限公-司、日本Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.(KHK)在美国、中国、日本及其他具有开发和商-业化权-利的亚洲国家共申办的31 项临床研究,在超过1055 名癌症患者中评-价了恩替诺特单药治疗或与其他药物联合用药的安-全性及初步疗效。总而言之,在所研究的剂量和方案下,恩替诺特耐受性良好。

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依西美坦是一种不可逆的、甾体类AI,结-构上与芳香化酶的天然底物雄烯二酮类似。它作为芳香化酶的伪底物,并被加工成能够不可逆地结合酶的活性位点而导-致其失活的中间体,这种抑制作用也被称为“自杀式抑制”。


依西美坦可显-著降低停经后女性的循环雌激素浓度,但对糖皮质激素和醛固酮在肾上腺中的生物合成无明-显影-响。


即使将依西美坦的浓度提高至芳香化酶有效抑制浓度的600 倍,对类固醇激素合成所需的其他酶类没有影-响。在治疗转移性乳腺癌和用于辅助治疗方面,非甾体类和甾体类AI 制剂的功-效相当 。本研究中将依西美坦作为基础治疗。

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临床前的研究结-果显-示恩替诺特可以诱-导赖氨酸残基发生乙酰化并导-致一组特定基因的转录活化,最终抑制细胞增殖、终末分化和/或诱-导凋亡。


最近报道的一项随机II 期试验,提示依西美坦联合恩替诺特治疗可以改-善激素敏感性转移性乳腺癌患者的PFS 和OS。患者亚组中的药效学分析发现HDAC 抑制剂活性与乳腺癌临床结局相关。


本研究中我们预期研究恩替诺特片联合依西美坦片用药在非甾体类AIs 药物治疗后发生疾病进展的晚期乳腺癌患者中的作用。


这项临床试验将有助于验证恩替诺特是否能够改-善中国晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药性及延长患者生存期,将来很可能为晚期乳腺癌患者的治疗提供一种新的选择,以在较大程度上提升内分泌治疗在乳腺癌患者的临床获-益。

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