四种卵巢癌常见的抗血管生成药，都有哪些副作用？

最近经常在各大病友群中看到觅友们对抗血管生成药的讨论：贝伐单抗、阿帕替尼、仑伐替尼（也叫乐伐替尼）、安罗替尼……

虽然绝大多数抗血管生成药的适应症中都没有卵巢癌，但是这些药既然有觅友在用，自然需要提一提它的副作用，毕竟无论药物有没有疗效，疗效有多大，安全都是患者用药的第一原则。

抗血管生成药是一种能抑制血管VEGF因子的靶向药，但同样的，VEGF抑制剂能减少一氧化氮的产生，引起血管收缩。

血管的收缩会“压迫”血液，间接的造成血压升高，再加上微血管结构变化、内皮素-1分泌增多等原因，最终导致抗血管生成靶向药诱导的高血压变得十分常见。

不同的抗血管生成药导致的高血压发生率也不一样，比如有数据显示阿帕替尼治疗晚期胃肠道肿瘤患者的高血压发生率为35.2%；乐伐替尼在肝细胞癌Ⅲ期试验中有44.5%的患者出现了高血压。

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一般抗血管生成药引起的血压升高为轻到中度，常规降压药都可以控制，但尽早的药物干预治疗可以降低抗血管生成药因高血压而中断使用的概率，所以为了监测患者是否出现高血压，建议患者在使用抗血管生成药第一个周期中每周检查一次血压值，后续的疗程中，至少每2-3周检查一次。

同时，服药期间患者如果出现了头痛、头晕、心悸、胸闷乏力等症状时，也要警惕是否发生了高血压。

当患者收缩压140~159mmHg，和（或）舒张压90~99mmHg；或者患者出现反复或持续性（≥24小时）舒张压升高＞20mmHg，或血压大于140/90mmHg时，需要给予患者降压药单药治疗。

而患者在降压药物治疗后仍未控制或发生高血压急症时，应考虑停药或减量，当发生收缩压≥160mmHg或舒张压＞100mmHg时，应暂停用药并至专科就诊治疗。

出血同样是抗血管生成药的一个常见副作用，比如乐伐替尼的某临床研究中就显示有24.6%的患者存在出血，其中5.0%≥3级，1.5%的患者出现死亡，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血等。

安罗替尼最常见的出血事件为咯血（咳血），发生3级及以上咯血的比例为3.06%，另外，还容易出现大便潜血、消化道出血、鼻出血、支气管出血、牙龈出血和血尿等。

服用安罗替尼时建议严密检测凝血酶原时间和国际标准化比率（INR），一旦出现2级的出血事件（需要治疗）则暂停用药，出现3级（需要输血治疗）或以上的出血事件则永久停药。

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阿帕替尼在临床研究中出血的发生率为19.89%，中重度出血的发生率为3.41%，出血症状包括消化道出血、咯血、大便潜血、尿潜血、皮肤出血点和肝转移灶破裂大出血等。

服用阿帕替尼的患者一旦出现重度（3/4级）的出血，建议暂停用药，如果恢复用药后不良反应仍持续，则建议停药

有关贝伐珠单抗的临床试验较多，出血的发生率为20%~60%，且有因出血死亡的病例，贝伐珠单抗的出血主要是肿瘤相关的出血，其次是皮肤和黏膜的出血，如鼻出血、胃肠道出血，还有中枢神经系统出血等。

服用贝伐珠单抗的患者，如果在治疗中发生了3级及以上的出血的患者，则建议永久停药。

蛋白尿，指的是在实验室检查时发现尿液中出现过多的蛋白质，主要为白蛋白，也有球蛋白。出现蛋白尿则意味着患者出现了肾损伤。

许多患者接受抗血管生成药物治疗后出现了不同程度的尿蛋白，比如贝伐珠单抗可导致18%的患者出现尿蛋白，其中2.4%≥3级。

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要知道自己是否出现了尿蛋白，需要在治疗期间检测尿常规，如果尿蛋白那一项出现“++”，患者则应该进行24h尿蛋白的定量检查，检测患者24小时中的尿蛋白含量有多少——

如果24h尿蛋白＞2g，则建议暂停靶向治疗（可依据相关说明书执行），直到24h尿蛋白降至2g以下。

但是一旦患者出现肾病综合征（24h尿蛋白＞3.5g），则要永久停用靶向药。此外，对于24h尿蛋白＞1g的患者，血压最好控制在125/75mmHg以下。

目前没有较为有效的、可用于抗血管生成药所致蛋白尿的预防和治疗的药物，ACEI/ABR类降压药可降低蛋白尿的严重程度和终末期肾病的风险，可以尝试使用。

手足综合征通常发生在治疗开始后的前6周，一般不严重，也不会危及患者生命，但通常会让患者十分难受。

它前期表现为手掌或足底的麻木或感觉异常，然后逐渐加重，并伴随有双侧堆成的肿痛、边界清晰的红斑，再加重还会出现水泡或脱皮、溃疡或继发性感染。

所以在使用抗血管生成药治疗的过程中，可以预防性使用维生素B6和COX-2抑制剂，并且尽量减少对手足皮肤的刺激，不穿戴不合适的鞋和手套，不过度运动，不碰过热或过冰的东西。

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一旦患者出现手足综合征，可以使用皮质激素治疗，但皮质激素治疗效果有限且有加重症状的可能，因此只有减量或停药才是唯一有效的处理措施。

一般建议经治疗后2级手足综合征持续存在、超过7-10天没有缓解，或者出现了3级手足综合征，应该中断抗血管生成药的治疗。

注：2级手足综合征时会出现痛性皮肤改变（如剥落、水泡、出血、皲裂、水肿、过度角化），3级手足综合征时出现重度皮肤改变，并影响自理性日常生活活动（吃饭、穿脱衣、洗漱、服药等）。

除了以上较为常见的副作用外，抗血管生成药还有其他副作用，比如血栓栓塞，一旦出现动脉血栓栓塞，则立即停用抗血管生成药，发生3级以上的深静脉血栓栓塞，也应暂停抗血管生成药物……

再比如心脏毒性、肝脏毒性、腹泻、胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、可逆性后脑白质病综合征等等副作用。

这些副作用中,有些严重的副作用发生率并不高，但一旦发生，后果也较为严重，所以身体上若出现任何可疑的症状，一定患者和家属多上心，及时到医院检查，确保安全。