HER2阳性乳腺癌靶向药物:ARX788有望对标DS8201

胡夕春教授

T-DM1是HER2 靶向的ADC药物，是目前抗HER2阳性乳腺癌治疗的国际标准用药。另外，在ADC药物中，还有DS-8201 等新型药物。

ARX788也是一款ADC药物。T-DM1在于有较强的肝毒性和减少血小板下降，是其剂量限制性毒性。但在药物研发ARX788的过程中，我们团队发现该药物的肝脏毒性、血液毒性低于T-DM1，同时我们也发现了其他的药物不良反应，包括肺间质性疾病、眼角膜上皮损伤等。在整个药物的研发过程中，团队所在研究中心制定了系列全程管理方案，将药物的不良反应分为四级，分别对不同级别的不良反应进行全程管理，因而我们发现该药物在1.5 mg/kg剂量下，药效超过原研药的40%。在国外剂量爬坡试验的过程中，澳大利亚研究所提示的肺毒性很难界定为药物相关，还可能与晚期肿瘤的肺部进展有关。因而在我们的研究中，我们就继续重点观察该药物的肺毒性，结果该药物确实具有一定程度的肺毒性，这也提示我们应对该ARX788的毒副反应进行全程管理。

目前国内已经启动了临床Ⅱ、Ⅲ期试验，并且Ⅱ、Ⅲ期试验之间无缝连接。从目前的使用效果来看，ARX788的药效较好，可对HER2阳性的其他肿瘤，包括胃癌、胆囊癌、胆管癌或泌尿上皮细胞肿瘤等产生效果，也在后续行进一步研究。因此，希望借此机会告诉国际、国内的同道，该药物在使用过程中我们已经制定了全程管理的具体措施，注意防范肝毒性、肺毒性和眼毒性，最终希望ARX788能够成功上市。

对标DS-8201，ARX788肿瘤细胞杀伤作用显著相比国外患者用于抗HER2阳性的乳腺癌治疗的T-DM1、DS-8201，其实中国缺乏自主研发的ADC药物。基于这样的背景，ARX788就是对标国际标准研发的一款新型ADC药物。

在该药物的研发过程中，我们也收获了很多，例如明确ADC药物要选择更优的抗体及连接的化学链接Linker，稳定性要强，这样单抗才能作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，而非进入外周血内。化学链接有可剪切和不可剪切之分，如果存在肿瘤异质性，可剪切的ADC药物会于HER2低表达或者HER2阴性的乳腺癌细胞同样有杀伤作用，当然也有可能产生更大的毒性。ARX788和T-DM1就属于不可剪切类，而DS-8201是可剪切的ADC药物。

另外，ARX788的肝脏毒性与血液毒性降低了，但出现了新的肺毒性、眼毒性。实际上ARX788眼毒性的本质其实是影响了眼角膜上皮的新陈代谢，如果及时采取相应管理措施，就能够让患者安全度过ADC药物治疗阶段。同样我们也已经制定了眼部毒性的全程管理措施。以上就是ARX788与T-DM1及DS-8201的具体区别。

在与国际上DS-8201药物对标的展望过程中，我们由衷地希望可以有与之相媲美的ADC药物。从我们既往进行的研究数据来看，ARX788在1.5 mg/kg剂量下，可以达到68.4%的有效率，几乎与DS-8201相同，因此，后续我们会进一步在Ⅲ期临床试验中检验该药物的药效及其他结果。