MET基因突变及用药

MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一，一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突变共存。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。

1）MET第14外显子跳跃突变，是指MET基因表达过程中，表达的蛋白质中缺少14外显子的氨基酸序列。当发生MET第14外显子跳跃突变时，引起MET蛋白质降解降低，使MET处于持续激活状态，必须针对突变治疗才能改善生存。MET第14跳跃突变发生在肺腺癌中发生率为3%，国内肺腺癌发生率为0.9%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。另外，MET第14外显子跳跃突变一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他敏感突变共存，提示MET第14外显子跳跃突变是MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。2）MET扩增，分为原发性扩增和继发性扩增。

a、MET原发扩增在肺腺癌中发生率约为1%-5%。MET扩增低水平时携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。同时MET扩增低水平对靶向药的有效率0，met扩增高水平时对靶向药的有效率在67%。

b、继发性MET扩增是EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，20%的患者会出现c-MET扩增。因为MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会引起EGFR-TKI的耐药。所以，MET扩增是导致NSCLC（非小细胞肺癌）患者EGFR-TKI耐药的重要因素！

3）MET基因也有与其他基因发生融合，有文献显示：在肺癌中，KIF5B基因的1-24外显子和MET基因的15-21外显子发生融合，并且对MET抑制剂有效果。

靶向药物汇总

1.克唑替尼

在I期PROFILE1001试验中用克唑替尼治疗MET外显子14-突变NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）为32％，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，反应持续时间为9.1个月。

2.Capmatinib（INC280）

GEOMETRYmono-1的临床研究

，94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC成人患者中开展，数据显示，在既往未接受治疗（初治）患者和既往已接受治疗（经治）患者中，双盲独立审查委员会（BIRC）评估的capmatinib治疗的总缓解率（ORR）分别为72.0%和39.1%。

II期GEOMETRYmono-1试验中，客观缓解率ORR为39.1％。值得注意的是以前未治疗过的患者客观缓解率ORR高达72％，这些患者提示有效。

3.卡博替尼

MET14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一，针对此推荐使用药物是克唑替尼，也被称为I型MET抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖MET靶点，且研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如METD1228及Y1230突变。针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。