六种met抑制剂临床数据盘点与应用思路

MET突变、扩增和过表达在肺部肿瘤中发生率不低，它与egfr/alk TKI耐药以及不良预后也有很大关系，其在各种情况中的发生概率可见下表：

针对MET的临床研究目前主要集中在met扩增和metex14跳跃突变上，本文主要涉及Crizotinib（克唑替尼）、Capmatinib（卡帕替尼）、Tepotinib（替泊替尼）、Cabozantinib（卡博替尼）、Savolitinib（沃利替尼）、Merestinib（梅沙替尼）六种整理其至今为止的临床数据，提供可能可行的治疗思路，其余两种Glesatinib和Tivantinib目前临床或实际应用数据还不成熟，这里暂不涉及。

一、六种药物数据汇总

这里对克唑、卡帕、替泊、沃利四种药物至今为止的临床数据建表汇总：

a. 表内数据主要是针对METex14+的肺癌以及肺肉瘤样癌的临床数据，部分区分了一二线以及癌种类型，但未涉及到met扩增；

b. 关于met扩增，替泊和沃利目前为止未见有针对性的临床试验数据，克唑和卡帕针对met扩增的试验数据显示其疗效均与扩增倍数呈正相关，换言之扩增倍数越高，获益概率也随之增高，而扩增倍数若较低，则可能不能从中获益，具体可见下表（表中百分比为客观缓解率ORR）：

c. 除了克唑和卡帕，运用时间较长的met抑制剂还有卡博替尼，卡博近两年未见有针对met扩增或14跳突的临床，在民间应用中被称作神药，具体可见我另一篇帖子，虽说我家目前已经盲试卡博有效近两年，但如今若是明确met相关突变，卡博实非首选药物，具体后面会再提及；

d. 另一种met抑制剂Merestinib（梅沙替尼），其I期临床未针对met进行筛选，II期临床针对的也非肺癌，因此仍待观望，但临床前实验显示梅沙针对met的活性范围很大，超过其他所有相关抑制剂，且国内已有病友在应用，其为卡帕耐药后的后续治疗，目前已有效九个月，并且持续稳定中；

二、各药物比较与可行的应用思路

下面是除去III型抑制剂Tivantinib外的其他七种met抑制剂针对MET ex14不同位点的活性表格，IC50是指抑制该位点所需的药物剂量，因此数值越大，说明该药物针对该位点的活性越低：

a. met抑制剂分为I型、II型、III型三类，其各自的作用机制不同，克唑、卡帕、沃利、替泊为I型抑制剂，卡博、梅沙、Glasatinib为II型抑制剂，III型的Tivantinib表内未出现，表格的第一行显示的是各药物的met活性，数值越低活性越高，对疗效差异或有影响；

b. 此前的研究显示I型和II型抑制剂可以挽回彼此的耐药局势，换言之I型抑制剂耐药后换用II型抑制剂会在较高概率上有效，反之亦然，这在表中也可以看出，针对I型抑制剂和针对II型抑制剂的耐药位点在很大程度上是交错开的，因此I型和II型抑制剂序贯使用是可行的用药思路；

c. I型抑制剂耐药后的获得性耐药突变有较高概率是D1228和Y1230，占比64%；II型抑制剂耐药后的耐药突变则有较高概率为L1195和F1200，后者占比72%，两者加起来占比或可达80-90%；目前为止显示仅克唑和替泊耐药后会出现G1163突变位点，卡帕和梅沙针对该位点疗效优于沃利和卡博；替泊耐药后出现G1090、V1092的概率极低；

d. 因此，就目前的临床数据和药物管理而言，明确met14跳突且未明确耐药突变前提下，优先使用I型抑制剂中的克唑或卡帕为首选方案，需要注意的是，卡帕有效概率相比高于克唑，其met活性也更好，但若先使用卡帕，则后续用药中用回克唑的概率会变得很低，换言之若先用卡帕，则很大程度上等同于放弃克唑，因此这里的药物选择需根据具体情况斟酌；

e. 卡博不作为明确met14跳突前提下的首选用药，其耐药突变位点与I型抑制剂重合率相对更高，有概率彻底断绝此后的met用药方案，其次卡博耐药后的情况相对复杂，met选择性较弱，副作用也相对更大，另外我对梅沙期望很高，或可作为后续met的保底药物；

三、碎碎念

整理met的初衷是由于担心耐药，我家目前白盒9291已近30个月，联合卡博已经接近两年，还未有耐药迹象，但靶向总归会耐药，因此需提前准备，我家的情况除非再做基因检测，否则后续的第一步用药思路只有两个：联合卡帕或乐伐，分别考虑met和v靶点，希望耐药再久一点，后续用药顺利吧；

另外之前查资料时偶然看到一些临床分析，关于基因检测类型，其实或许并非组织检测绝对优于血液检测，因为个体内部不同部位转移灶异质性也很强，比如分别出现了肝肾转移灶进展，此时取一处组织做基因检测用药准确性或者会低于血液检测；

以上花晚上时间匆匆写成，仅作为参考。