HER2阳性晚期乳腺癌复发转移特征及生存分析

过去十年的时间里，诸多临床试验奠定了曲妥珠单抗应用于HER2阳性乳腺癌患者1年可显著降低复发率和死亡率的江湖地位。然而通过长期随访发现，使用曲妥珠单抗的患者中仍有15%-24%的患者发生复发，中位复发时间8-11年。另有研究指出，HER2阳性转移型乳腺癌复发的高危时间是经曲妥珠单抗治疗后12个月内。

由此，致力于进一步降低这一类患者复发率的临床试验层出不穷，例如延长曲妥珠单抗使用时间至2年（HERA研究）、同步应用拉帕替尼（ALTTO研究）、加用贝伐单抗（BETH研究），然而这些试验成果均呈阴性，与1年曲妥珠单抗疗法相比，均未能提高无病生存期。

基因表达谱研究表明HR+/HER2+与HR-/HER2+是两种不同亚型^[1]，HR-/HER2+多高表达表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、HER2和成纤维细胞生长因子型受体（fibroblast growth factor 4receptor, FGFR4）等酪氨酸激酶受体，而HR+/HER2+多表达GATA3、B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia2, Bcl2）以及雌激素受体α1基因（estrogen receptorα1 gene, ESR1）等Luminal亚群基因。

 接受解救曲妥珠单抗联合化疗的HR+/HER2+与HR-/HER2+组乳腺癌患者PFS及M-OS比较

全组患者转移后中位随访时间49（5~122）月。HR+/HER2+组中位PFS 20（6~95）月，中位M-OS 34（5~102）月，1年、3年、5年M-OS分别为97.3%、48.6%、32.4%；HR-/HER2+组中位PFS 14（5~62）月，中位M-OS为29（3~70）月，1年、3年、5年M-OS分别为88.0%、36.6%、24.6%；

原癌基因HER2定位于17q12，是EGFR家族成员之一，其编码的跨膜糖蛋白具有酪氨酸激酶活性，在调节细胞的增殖、分化和生长上具有重要作用^[9]；HER2基因过度表达可促进乳腺癌细胞持续增殖，恶性度增高。HER2和ER介导的信号转导通路在多个环节相互交叉，互相影响，雌激素与ER结合激活ER后通过基因组学作用促进基因转录从而上调HER2的表达，通过非基因组学作用促进HER2磷酸化从而激活HER2；反之，HER2通过自身二聚化被激活后也会促进ER及ER共激活因子的磷酸化从而激活ER信号通路^[10]。

HER2阳性乳腺癌患者易发生脑转移^[14-16]；然而当考虑到HR状态时HER2+乳腺癌复发转移模式发生了变化，HR+/HER2+者更易发生骨转移^[12-13]，HR-/HER2+者更易发生脑转移^[13]。

HR+/HER2+组发生骨转移者占54.8%（63例），肺转移者占37.4%（43例），肝转移者占43.5%（50例），脑转移者占15.7%（38例）；HR-/HER2+组发生骨转移者占41.8%（51例），肺转移者占51.6%（63例），肝转移者占43.4%（53例），脑转移者占16.4%（20例），见图 2；与HR-/HER2+组相比，HR+/HER2+更多发生骨转移（P=0.046），较少发生肺转移（P=0.027）；在肝、脑的转移上两者差异无统计学意义