上篇——癌细胞的奋斗史

随着人类寿命的增长，当今癌症已经成为人类的头号公敌了。那么癌症是怎么发生的？都有哪些治疗方法？这些方法有何利弊？

这篇文章准备就这些问题简单探讨一下。文章分上下两篇。上篇讲癌症是如何发生的，下篇聊聊癌症的治疗方法。

先说说癌症是什么。简单说来，癌症是身体正常细胞机缘巧合突破了生死极限，获得了无限分裂能力而产生的病变，癌细胞的持续繁殖最终导致机体功能受损以至个体死亡。

所以癌细胞并不是什么特殊的细胞，而是由体内正常细胞变化而来，那么正常细胞是如何从循规蹈矩蜕变为自由散漫以至于无法无天成为癌细胞的呢？

讲到癌细胞则无法避开基因突变。

基因突变赋予了生命强大的进化能力，但是同样的基因突变也产生了癌症这么个怪物。由于DNA复制和修复功能的不完美，基因突变在所难免，即使其发生率极低。

这些突变一部分来自于DNA复制错误，一部分则来自于环境因素(例如紫外线，吸烟和某些化学物质等)所引起的DNA损伤。这些突变随着时间日积月累慢慢增加。当它们不幸发生在一些重要的控制细胞生长分化的基因上时，就有可能导致细胞癌变。

在此请允许我稍微发挥一下。如果生命是上帝创造的，那么上帝一定和生命开了个小玩笑。上帝是完美的，生命自然没有理由不完美。

假如用个表盘来代表生命的完美程度，这个表盘本来是完全可以打到头的。但是上帝并没有这样做，而是稍微的把指针往回拨了一点点。这一拨非同小可，当场白气贯室红光冲天，瞬间产生两个结果。

第一个结果，生命因此不再完美，产生错误，错误导致变化，变化引发进化，进化形成生机勃勃的大千世界。相较如此高大上的结果，第二个结果听起来就纯粹像个错误了，即从此生物无法逃避死亡。

生命的不完美使得我们即使在无菌箱里度过一生也会最终毁于我们自身产生的错误。把这两个结果综合来看就会知道，上帝是用牺牲小我的办法赋予了生命强大的适应力。在上帝眼里，孰轻孰重，一目了然。

闲话少说，言归正传。继续聊聊细胞的癌变过程。这可不是一个简单的过程，癌细胞在这个过程中就如同野外求生一样必须形成一系列的生存所必须具备的能力。下面分别描述一下。

战胜自我，突破生死

癌细胞必须突破的第一关是"生"的调控。就是要能突破体内控制细胞繁殖的机制，做到生命不息，繁殖不止。

对于一个成熟的个体而言，细胞繁殖主要用来维持组织更新和修复损伤，适可而止，不能过分。细胞从正反两方面对繁殖加以调控以便做到有目的有计划有步骤。

从正面而言，细胞根据需要分泌适量的称为细胞分裂素（Mitogen）的一类分子。这类分子和细胞表面受体结合引发下游生物途径的激活，导致细胞分裂。

正常情况下，细胞分裂素是有限的，数量是刚好的，从而既能满足需要又可避免细胞分裂失控。癌细胞则决定对此无视，其手段是通过突变产生一系列有利于自身分裂的能力。

比方说，癌细胞可以产生一些物质刺激周围细胞分泌更多分裂素，或者直接自己制造分裂素，做到自力更生自给自足。有的癌细胞通过增加自身表面分裂素受体的数量来争夺分裂素。

还有的癌细胞干脆通过突变使得下游途径处于持续激活状态，不再受分裂素的控制，就像一个永远亮着不受开关控制的灯泡。

这些基因的突变形成了细胞癌变的基础，因而它们有了一个响当当的大名——致癌基因 (oncogenes)。

正常细胞如果基因发生损伤或者突变，为了保证后代质量，细胞内有一组蛋白质会及时发挥作用阻止细胞分裂发生。编码这些蛋白质的基因因此被赋予一个很令人向往的名字，癌症抑制因子 (tumor suppressors)。癌细胞则经常会通过基因突变使得这一类蛋白失去活性，从而即使基因伤痕累累，仍然在繁殖的道路上勉力前行。

至此，癌细胞完成了自我奋斗过程中的第一步，将"生"的问题解决了。但是体内是不允许细胞无限繁殖的。这个是典型的目无法纪，不严惩不足以平民愤。

细胞有天然的"熔断"机制，可以将违法超生的细胞直接送上程序式细胞死亡的不归路。持续细胞分裂还会积累DNA损伤，同样可以引发程序式细胞死亡。

对此一切，癌细胞的态度是以不变应万变，继续突变下去直至产生可以逃避这些熔断机制的能力，比方说通过突变使得这些机制中的关键蛋白失活，或者使得细胞内固有的抑制这些机制的蛋白活性更强。通过这些方法，癌细胞又逃脱了"死"这一关。

到了这一步，癌细胞勘破生死，获得了在合适条件下无限繁殖的能力。请注意这句话里的定语"合适条件"，那么体内有没有适合癌细胞生长的环境呢？答案是否定的，因为体内环境本来就不是为癌细胞设计的。那么就让我们来看一看癌细胞在突破自我之后又是如何和环境抗争的。

抗争环境，获得自由

癌细胞入世以后面对的第一个劲敌就是体内的免疫系统。实际上，我们体内随时可能有癌细胞出现，而我们之所以没有随时得癌症，一个主要原因就是这些癌细胞被免疫系统及时检测并消灭于萌芽之中了。免疫系统是怎么做到这一点的呢？这个说来话长，需要专文论述。

这里先粗略解释一下。细胞内的蛋白质是处于不停的产生和降解的循环之中的。蛋白质降解后形成片段。这些片段大部分被回收用来合成新的蛋白，但是一小部分被运输到细胞膜上展示给外面的世界看。也就是说每个细胞的表面其实插满了蛋白"垃圾"，这些垃圾和其它膜蛋白一同形成了细胞的指纹。

免疫细胞通过辨认这些垃圾指纹来区别正常和异常细胞。癌细胞由于基因突变导致蛋白质变化，产生了与正常细胞不同的"垃圾"指纹，从而可能被免疫系统辨别并加以消灭。

面对这支免疫部队，癌细胞是怎么做的呢？无他，继续突变。机体为了防止免疫部队失控，在免疫细胞表面布满了很多可以抑制其功能的受体，这就给了狡猾的癌细胞可乘之机。癌细胞通过突变形成大量可以和这些受体结合的配基，从而达到抑制免疫功能的目的。

不仅如此，癌细胞还可以释放各种分子将免疫部队变成替自己开疆拓土的傀儡伪军，肿瘤内部的免疫细胞被癌细胞成功洗脑，转而利用自己的一身特长协助肿瘤生长。所以慢性炎症和癌症关系密切，而癌症又被称为"永不愈合的伤口"。

过了免疫系统这一关，癌细胞是不是从此就踏上事业的坦途了呢？刚开始似乎是这样的，癌细胞一路生下去，随心所欲，好不快活。但是很快老革命就遇到新问题了。

当肿瘤长到大约几毫米左右，出现了一个严重问题，一个运输供给的问题。这时候癌细胞渐渐开始觉得胸闷气短头晕目眩，典型的缺氧症状。原来癌细胞只顾自己分裂，忘了制造血管了。没有血管，氧气和养料都无法运入。

这对于不停分裂需要大量营养的癌细胞而言越发难以忍受。在缺氧环境中，一个名叫HIF的蛋白在细胞中大大增加。这个蛋白会引发下游几百个蛋白的表达，这些蛋白做的第一件事就是分泌各种促进血管合成的因子，抓紧架桥修路铺设血管，从而确保后勤供应，形成适合在缺氧环境存活的表型。

HIF做的第二件事是改变体内糖类分解代谢的路径，使得其可以在氧气缺乏的情况下进行。这地方要多说两句。细胞所需能量主要是由糖的降解产生的，这个糖不是专指小朋友爱吃的糖果，而是一类碳水化合物的总称。

我们吃的米和面就富含一种叫做淀粉的糖。淀粉在体内降解成葡萄糖，葡萄糖通过糖酵解，三羧酸循环和氧化磷酸化三个过程继续降解，形成水和二氧化碳，并在这个过程中散发出大量能量。这些能量通过合成体内的电池，三磷酸腺苷(ATP)的形式而储存，并在需要的时候释放出来。

在缺氧条件下，糖酵解是主要产能过程，而缺氧条件下糖的降解是一个非常低效的产能方式，大概需要19个葡萄糖分子，才能形成有氧条件下一个葡萄糖产生的能量。

因此，为了保证能量供应，癌细胞和正常细胞争夺养料，疯狂从外部攫取葡萄糖，并利用葡萄糖降解的中间产物来合成细胞生长所需的各类大分子。HIF就可以促进糖的无氧代谢。所以肿瘤是葡萄糖集中的地方。常用的PET扫描就是通过葡萄糖造影来检测肿瘤的。

至此，癌细胞通过改变自身改变环境，不仅扎下了根，而且给自己建立了一个舒适的小窝，打下了一块根据地。如果癌细胞就此满足，见好就收功成名就金盆洗手回家退休抱孙子去，癌症也就不会这么可怕了。

但是不幸的是，癌细胞心怀鸿鹄之志，不满偏安一隅。在时机适当的时候，有几个不安份的癌细胞便决定去外面的世界看看，探探险。这个是需要胆量的。

外面的世界是未知的，是充满敌意的。这些癌细胞说走就走，开始减少表面的粘连分子，使得自己可以从母体肿瘤上脱落。然后进入淋巴结，再顺着血液淋巴液随波逐流，让命运把自己带到未知的远方。然后这些细胞在某个地方又会从血管壁钻出来，并试图在附近的组织里扎根。

这是一个很困难的过程，不仅需要癌细胞有足够生存能力，也需要新的组织有比较适宜这个癌细胞生存的条件。

癌细胞在这里又要把很多以前克服过的困难再克服一遍才能开拓一片新根据地。这个过程就是癌症的转移。这是癌症最可怕的地方，因为癌症病人往往不是死于原发病灶，而是死于癌症的转移以及其引起的并发症。

至此，癌细胞可以说完成了自身的血泪奋斗史，在机体内形成星火燎原之势。讲完这个，再补充几个要点。

首先，基因突变是改变细胞内部蛋白功能的主要途径，但并不是唯一途径。基因突变直接改变蛋白质序列，自然影响其功能。而不改变蛋白质自身，仅仅改变它的数量，也同样可以产生功能变化。细胞有多种影响蛋白质数量的机制，其中主要的一种叫做表观遗传。

所谓表观遗传就是不通过基因突变，而通过DNA上的例如甲基化，乙酰基化等等化学修饰，来改变一个基因的活跃程度。基因越活跃，它就能形成更多的蛋白。

另外一个要澄清的概念是，癌症不是一种病，大家知道的有肝癌，肺癌，淋巴癌。。。等等。

这些都是完全不一样的病，需要使用完全不同的治疗方法。即使同一种癌症，比方肺癌，也可以继续分下去，有小细胞肺癌，非小细胞肺癌等等。进一步分下去，甚至可以说每一个病人都有不同的病，这是因为由于癌细胞基因突变的随机性，不同个体引发细胞癌变的突变都不完全一样。

所以现在有所谓个体化癌症治疗一说 (personalized medicine)。但这是不是意味着我们治疗癌症彻底无望了呢？如果每个病人都是不同的癌症，我们怎么可能去分别对付这么多种癌症呢？幸运的是，虽然突变不会完全相同，同一种癌症往往由相同的一个或数个基因突变在起主导作用。

这些突变叫做驱动突变(driver mutation)。而其它突变一般起到比较小的作用，或者干脆就是变着玩，没用，这些叫做过客突变(passenger mutation)。致癌基因的突变经常是驱动突变。所以这些基因是药物治疗癌症的主要目标之一。

要成为癌细胞，必须要积累大量突变，而且这些突变还必须恰好发生在为数不多的一些致癌基因上(大概一百左右吧，人体一共约两万个基因)。所以这是一个小概率事件(幸亏！)。

积累这些突变需要时间，这是老年人容易得癌症的一个原因(另一个原因是老年人免疫系统严重退化使得其对癌症的控制能力大大下降)。正常细胞虽然也产生突变，但是其出现的几率是非常低的。如果癌细胞保持类似的低几率，将无法足够快足够多的产生可以抵制机体防御机制的突变。这样的癌细胞即使形成了也必定是死路一条。

所以癌细胞一般具有一个特点，叫做基因不稳定性 (genomic instability)，也就是说，癌细胞的基因突变率比正常细胞要高很多。那么这又是怎么一回事呢？正常细胞中基因突变的低频率是由高保真的DNA复制和高效率的DNA损伤修复机制共同维持的。如果这些基因不幸因突变失去活性，体内基因将无人看护，突变几率也会大大增加。这正是癌细胞中经常发生的情况。另外，正常情况下，如果DNA损伤和突变太多，体内一个叫p53的蛋白质将引发细胞程序式死亡，从而将问题消灭于萌芽之中，因此p53又被称为"基因的守护天使"。

但是在癌细胞中p53频繁因突变而失活，使得即使基因伤痕累累的细胞仍然可以分裂产生后代，将错误传下去。由于基因的不稳定性，癌细胞一代一代快速积累基因变异，从而产生了可以抵制机体各种机制的潜力。

上面讲到癌细胞不停突变产生新功能，这是癌细胞最强大的武器。不过要强调一下的是，这些突变并不是在一个细胞上发生的，而是无数细胞共同努力的结果。癌细胞分裂频繁，子代细胞会随机产生新的基因突变，给细胞赋予新的性状。

大量癌细胞会被机体的防御机制杀死，但是产生可以抵御这些机制的细胞就可以存活下来，这样一关一关的闯，前仆后继，适者生存。

到最后，有幸活下来的癌细胞终于脱胎换骨羽化成蝶，变出了十八般武艺，可以攻破机体各种防线，由一个普通细胞脱颖而出，做到可以俯瞰众生傲视群雄了。

客观地看，癌细胞绝对可以算作细胞中的成功人士。癌细胞的精神是不达目的誓不罢休的精神，是撞了南墙也不回头的精神，是值得我们每一个人学习的。正所谓，不经历风雨，怎么见彩虹? 没有人能随随便便成功。。。

但是癌细胞的成功却意味着机体的毁灭，这是癌细胞自己始料不及的。如何用人工手段协助机体控制并消灭癌细胞已成为现代医药学的重点研究领域。这些我们在下一篇继续聊。