吡咯替尼

吡咯替尼是新一代抗HER2治疗靶向药，其机制是泛-ErbB受体的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。具有全能、强效的抗肿瘤作用。

与上一代抗HER2药物如曲妥珠单抗相比，吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路；

与其他小分子抗HER2药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长；

与另一小分子抗HER2药物来那替尼相比，吡咯替尼生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。

腹泻是吡咯替尼组最常见的不良事件，腹泻主要出现在用药初期，随着治疗周期的增加，总体腹泻的发生率有下降趋势，且绝大多数腹泻经治疗是可逆的，吡咯替尼组的皮疹和胆红素升高的发生率均低于拉帕替尼。

规格：14片/瓶（80mg）,28片/瓶（160mg）；月剂量：2大瓶2小瓶（28天剂量）

吡咯替尼推荐剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。

连续服用，每21天为一个周期。

如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可

推荐剂量：400mg(2大片+1小片)

联用卡培他滨用法用量:

卡培他滨的推荐剂量为1000mg/m2，每日2次口服（早晚各1次，每日总剂量2000mg/m2），在餐后30分钟内服用（早上一次与吡咯替尼同服）。

连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。

有关卡培他滨用药的详细信息，请参见卡培他滨药品说明书。

其他联用药物剂量:其他合用药物剂量可参考相应药物的常规剂量

吡咯替尼不良反应——腹泻

吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌治疗中大多数患者会出现腹泻

单次腹泻通常持续2-3天

经暂停用药或下调药物剂量以及对症治疗，绝大多数腹泻可控

随治疗周期增加，总体腹泻发生率会逐渐下降，甚至症状消失

腹泻的处理原则：

药物治疗 :蒙脱石散：每日3次 ，每次1包。

                 洛哌丁胺：每次解不成形便服用2mg（1粒）。最高剂量为16mg（8粒）/日，直至腹泻停止12小时以上。

支持治疗：适当补液，关注水、电解质平衡。

不同级别腹泻处理原则

1-2级腹泻，使用洛哌丁胺、蒙脱石散对症治疗至腹泻可耐受。

≥3级腹泻，使用洛哌丁胺、蒙脱石散对症治疗，观察3天待腹泻恢复至1级以下，后续继续使用洛哌丁胺进行腹泻预防，预防时间持续21天。

因腹泻导致暂停吡咯替尼的患者，再次恢复吡咯替尼治疗时，同时使用洛哌丁胺进行腹泻预防，预防时间持续21天。

持续3级以上腹泻或2级腹泻伴并发症，暂停卡培他滨，观察3天，腹泻持续不缓解，暂停吡咯替尼，腹泻恢复至≤1级且并发症完全消失，吡咯替尼剂量恢复：第一次恢复：400mg，第二次恢复：320mg，第三次恢复：240mg（吡咯替尼允许下调最低剂量为240mg）

建议服用吡咯替尼的患者进行饮食调节：少食或禁食含乳糖（如牛奶、酸奶、奶酪）及纤维含量高（如芹菜、韭菜、全谷物、豆类）的食物。尽量避免食用辛辣、刺激性食物减少脂肪摄入。避免饮用含有咖啡因或酒精的饮品。

患者出现大便不成形时，应尽早干预

吡咯替尼不良反应——恶心，呕吐

恶心、呕吐是吡咯替尼较为常见的不良反应。在吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌的II期研究中，呕吐的发生率为46.2%，3级以上发生率为4.6%。恶心、呕吐的管理重在预防,发生恶心、呕吐后，应注意监测患者的生命体征、水电解质平衡.

恶心、呕吐的处理原则：

预防为主：治疗前充分评估呕吐发生风险。

避免止吐药药物的毒副反应

指导患者良好的生活方式，例如适当多饮水、少食多餐、易消化饮食、避免刺激性食物、保持大便通常等。

注意可能导致或加重患者恶心呕吐的其他因素，如肠梗阻、脑转移、电解质紊乱、使用阿片类药物、精神心理因素（如焦虑、抑郁）等。

常用止吐药物

l5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RA）：如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、雷莫司琼、帕洛诺司琼等。

多巴胺受体阻滞剂：代表药物为甲氧氯普胺（胃复安），胃复安有促进催乳分泌的作用，不建议乳腺癌患者使用。

NK-1受体拮抗剂：如阿瑞匹坦

糖皮质激素：研究表明，地塞米松是预防急性及延迟期呕吐的有效药物，通常与上述5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂联合使用：

二联用药：地塞米松+ 5-HT3 受体拮抗剂

三联用药：地塞米松+ 5-HT3 受体拮抗剂+NK1-受体拮抗剂。地塞米松为CYP3A4诱导剂，可能降低吡咯替尼的暴露，建议在医生指导下使用。

H2受体拮抗剂（H2 RA）和质子泵抑制剂：前者包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；后者包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑等。H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂可能会降低吡咯替尼的血浆浓度，避免同时服用，可在吡咯替尼给药后2-3小时后服用。

精神类及吩噻嗪类药物：如苯海拉明、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、奥氮平等。部分精神类药物可延长QT间期，心功能不良者慎用。

吡咯替尼不良反应——皮疹

常见的皮疹可表现为毛囊皮脂腺炎症（丘疹脓疱性皮疹或痤疮样皮疹、毛囊炎）、皮肤屏障功能改变（光敏、色素沉着、皮肤干燥、瘙痒、皲裂）和皮肤附着物病变（甲沟炎、多毛症等）

皮疹的处理原则：

大多数皮疹属于光敏性，可导致暴露于日光部分的皮疹更严重。每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。避免接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂抹温和的润肤露或维生素E软膏预防皮肤干燥。建议使用SPF＞18的广谱防晒用品。建议穿宽松、透气性好的鞋子。治疗前1周开始用温水泡足（在用药中也持续泡足），泡足后涂抹护肤霜或维生素E软膏预防足部皮疹的发生。

皮疹的处理：

轻度毒性，患者一般不需要任何形式的处理措施。对于瘙痒者可局部使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏（1%或1.5%）等；对皮肤干燥伴瘙痒者，也可用薄酚甘油洗剂（每天2次）或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部。2周后再次评估，若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理。

对于中度毒性，局部使用氢化可的松软膏（2.5%）或红霉素软膏，并口服氯雷他定（阿司咪唑）。对皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或服方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部。有自觉症状者应尽早口服米诺环素（美满霉素100mg，每天2次）。2周后再次评估，若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理。

对于重度皮疹，干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当再增加。若合并感染，则选择合适的抗生素进行治疗，如莫匹罗星（百多邦）、环丙沙星（达维邦）软膏外涂，若症状无缓解，给予米诺环素或头孢呋辛（250mg，每天2次）口服。若2-4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑调整卡培他滨、吡咯替尼用量。