肿瘤侵袭、转移、耐药的源头。

肿瘤内不同区域的肿瘤细胞亚克隆特性不同，例如激素受体阳性乳腺癌，虽然病理诊断如此，但并不是所有肿瘤细胞激素受体表达均为阳性，也有一部分细胞未表达雌激素受体；同一肿瘤组织在不同时间发展过程中的也存在动态变化。以上原因会造成原发性肿瘤与转移瘤在病理类型及基因检测上存在的差别，这就是肿瘤内异质性，分为空间异质性和时间异质性，而异质性则是肿瘤侵袭、转移、耐药等诸多问题的源头。

异质性是造成肿瘤对同一种药物不同反应的核心原因：同样一种靶向药物，有的肿瘤细胞被杀死，有的肿瘤细胞则适应、生存并形成优势克隆。这也在一定程度上解释了临床治疗中的耐药现象，辅助治疗或晚期治疗中，有些患者能够实现肿瘤持续缩小或控制，而有些则在短暂的缓解后进展。

具体到抗HER2靶向治疗，虽然靶点明确，药物可及，但由于乳腺癌肿瘤内的异质性，不同肿瘤细胞在增殖和药物敏感等方面有所区别，因此抗HER2初始治疗有效性以及后续治疗失败的情况各不相同。同理，免疫治疗、内分泌治疗和化疗都受到肿瘤异质性的影响。

为什么会存在肿瘤异质性，现在主要有两个推测，一个是肿瘤干细胞，另一个是肿瘤进化。这两个假说不完全独立，而是互有影响。肿瘤异质性起源之谜仍在探索当中。

HER2阳性乳腺癌和管腔型乳腺癌的起始细胞可能相同，且二者进化相关。HER2瘤内异质性表现为2种形式：扩增细胞成片状分布，扩增和非扩增细胞的混合分布。研究表明在HER2异质性乳腺癌中HER2阳性部分与阴性部分某些基因表达存在差异，HER2阴性部分可能含有BRF2、DSN1基因扩增以及HER2体细胞性突变，而这些改变在HER2阳性部分是不存在的。我们的研究也发现乳腺癌中HER2基因遗传异质性现象与HER2、ER蛋白表达显著相关，HER2异质性肿瘤的临床病理学特征更趋向于管腔型乳腺癌，这也进一步提示HER2异质性乳腺癌可能是由管腔型乳腺癌的继发突变而形成的。

管腔A型、管腔B型乳腺癌可能起源于管腔型干细胞或者成熟的管腔细胞，基底样型乳腺癌也起源于管腔干细胞、但携带大量遗传改变，而罕见的密封蛋白低表达型乳腺癌可能来源于单能的肌上皮干细胞或MASC。

　瘤内异质性所产生的临床问题在于如何选择预后或治疗相关的分子指标，因为取材位置的不同所得到的结果可能会不同。临床资料也进一步说明由于瘤内异质性的存在，利用单个穿刺标本所获得的信息可能并不全面，甚至会误导治疗。此外，研究表明对于治疗的反应程度不仅仅是根据肿瘤大小或者淋巴结转移状况决定的，还依赖于肿瘤的固有分子特征，这种分子特征可以通过分子生物学方法检测。对于携带多个“驱动基因”患者的联合靶向治疗，可以降低肿瘤耐药性。