转 攻破癌症最难堡垒: 努力了40年, KRAS突变终于有了突破！

作者： 车厘子 2019-09-30 11:47

元代戏曲家关汉卿的这句名言，可谓家喻户晓：“我是个蒸不烂、煮不熟、捶不匾、炒不爆、响珰珰一粒铜豌豆”。

 

在肿瘤治疗领域，也有一位具有“铜豌豆”精神的著名选手：KRAS基因。

 

40年前，科学家就发现了KRAS基因突变可能和癌症发生有关。据统计，大约22%的癌症患者都有KRAS突变，尤其是胰腺癌（68%）、胆管癌（27%）和肺癌（17%）……

 

所以，如果有药物抑制KRAS突变，就能治疗让这些患者。

 

曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，司美替尼、曲美替尼、卡比替尼、玻玛西林……但全部失败了。

 

因此，很多人认为：KRAS基因没有成药性，根本没有药物可以降服它，是undruggable的靶点。这跟KRAS蛋白的结构有关系，它就像一个网球（铜豌豆），结结实实，没啥弱点。

 

可喜的是，在人类持续不断的努力之下，KRAS这座堡垒终于被轰开了几个小口。最近几年，多个靶向或者免疫治疗药物，在KRAS突变患者身上展现了“优秀”的临床数据。

 

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三大靶向药

AMG510、BGB-283和MRTX849

 

在6月初召开的全球最顶尖的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，两款针对KRAS的靶向药吸引了全世界的关注：AMG510和MRTX849。

 

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AMG510：控制率近80%

 

AMG510是由安进公司研发的一种新型小分子抑制剂，通过将KRASG12C锁定在不活跃的GDP结合状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRASG12C突变。据了解，安进公司通过筛选了六百多个化学分子后，才得到AMG510这个小分子抑制剂。

 

在ASCO会议上，安进公司也公布了AMG510的一期临床数据；招募了经≥2线治疗的含有KRASG12C突变的晚期实体瘤患者35例（14例非小细胞肺癌患者﹑19例结直肠癌患者﹑2例其他类型肿瘤患者），分成四组，分别接受AMG510每日1次180mg﹑360mg﹑720mg﹑960mg治疗。研究的主要终点为安全性，次要终点为药代动力学客观缓解率（ORR）﹑应答持续时间和无进展生存期（PFS）。

 

临床数据显示：在可评估的29位患者中，总体客观有效率为17.24%