诺奖风向标花落赫赛汀发现者！乳腺癌“救命药”一波三折艰难诞生

近日，有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖（Lasker Awards）公布。美国药学家迈克尔•谢泼德（H. Michael Shepard）、美国肿瘤学家丹尼斯•约瑟夫•斯拉蒙（Dennis J. Slamon）和德国生物化学家阿克塞尔•乌尔里希（Axel Ullrich）因发现了首个能阻断致癌蛋白的单克隆抗体——曲妥珠单抗（商品名为赫赛汀），并将其开发成一种挽救女性乳腺癌患者生命的疗法，而获得今年的拉斯克临床医学研究奖。

这一疗法降低了复发风险，延长了转移性和早期疾病患者的生存时间。

肿瘤学家斯拉蒙博士作为发明者之一，为曲妥珠单抗的诞生作出了巨大贡献，也是很多人眼中的“神人”，其非凡的、一波三折的成功故事，令医学人士津津乐道。

今天我们就来扒一扒他到底神在哪里？

被遗忘的neu基因

上世纪70年代，科学家已经发现人体自身的基因会引发癌症，这一发现激发出这样一种观点，即扼杀这些癌基因的活性可能会取得治疗效果。这种治疗策略的针对性更强，同时可以避免许多与化疗相关的严重副作用。

来自麻省理工学院的罗伯特·阿伦·温伯格（Robert Allan Weinberg），已经能够从癌细胞中分离致癌基因。

罗伯特·阿伦·温伯格

1982年，温伯格和来自孟买的博士后科学家拉克希米·查戎·帕代，从老鼠神经母细胞瘤中分离出另一种致癌基因，温伯格将其命名为neu基因，也就是后来成就曲妥珠单抗的著名靶点 Her-2。

但当时两位科学家并没有认识到这个基因的价值，对他们来说，neu基因仅仅代表了理解神经母细胞瘤的基本生物学路径，他们就这样错过了一个潜在的抗癌药物，继续执迷于癌细胞的基本生物学研究。

著名靶点 Her-2 的发现

此时，美国一家名为基因泰克的医药公司正处于快速发展期，因设计出先进的基因重组药物生产技术而备受关注，但是缺少新药。公司制订了“目标发现”计划，开发新药。

“目标发现”计划成员之一的德国科学家乌尔里希，发现了neu基因的人类同源基因，并注意到它与另一个生长调节基因相似（先前发现的人类表皮生长因子受体基因Her），于是把新发现的基因称为Her-2。

尽管已经制作出了Her-2的DNA探针（简单理解为一针下去就可以知道这种细胞Her-2的表达量， 即DNA最后会被翻译成蛋白质的量），但是乌尔里希，第一不知道哪些人类癌种有Her-2过度表达，第二也不知道如何才能消灭掉癌细胞中这种富余过剩的蛋白质，第三不知道消灭掉富余的Her-2后是否能控制癌症，所以也不知道要用它做什么。

乌尔里希与斯拉蒙强强联手

1986年一次学术会议上，乌尔里希报告分离 Her-2 的故事，而在听众中，就有来自加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家斯拉蒙。

斯拉蒙专门研究病毒和癌症的关系，他知道杀灭病毒不会治愈癌症，因此需要其他方法来杀死致癌基因，斯拉蒙听了乌尔里希所述 Her-2 的故事，马上凭直觉把两者联系起来。

乌尔里希有癌基因，基因泰克公司想要药物，但两者之间欠缺一个环节。无病可治的药物是无用的。要成就这种有价值的抗癌药物，需要 Her-2 基因活跃的癌症。而斯拉蒙恰好有一组癌症样本可以测试 Her-2 的活跃性。

于是两人一拍即合，当即达成了协议：乌尔里希送给斯拉蒙Her-2的DNA探针，斯拉蒙测试自己样本的Her-2活跃性，寻找致癌基因与人类癌症之间的关系。

数月后，斯拉蒙在乳腺癌样本中发现了Her-2的高度扩增，但并非所有的乳腺癌都如此。基于乳腺癌染色的模式，可以把乳腺癌清楚地分为有Her-2扩增的乳腺癌标本和Her-2无扩增的标本，即Her-2阳性和Her-2阴性。

斯拉蒙对这种“开关”模式困惑不已，在研究了Her-2阳性肿瘤和Her-2阴性肿瘤的生物行为表现是否不同后，又探索到了一个异常的模式：发生Her-2基因扩增的乳腺癌往往恶性度更高，更易转移，更容易致死。

斯拉蒙的研究结果促使乌尔里希想知道如果能以某种方式关闭Her-2的活性会发生什么？使用抗Her-2药物中断信号，是否能阻止癌细胞的生长？于是乌尔里希开始求助于公司的免疫部门。

与此同时，斯拉蒙则进行了另一个与Her-2相关的重要实验：他把这些癌细胞植入小鼠，在小鼠体内，癌细胞爆发形成了转移性肿瘤，重现了入侵性的人类癌症。

第一次动物实验

1988年，基因泰克免疫部门成功生产了一种能结合和灭活Her-2的鼠抗体。乌尔里希从第一批抗体中挑了几瓶送给斯拉蒙，斯拉蒙用这种抗体治疗培养皿中Her-2过度表达的乳腺癌细胞，结果乳腺癌细胞停止了生长，逐渐凋亡。

更神奇的是，当他把Her-2抗体注射给乳腺癌模型小鼠后，小鼠的肿瘤也消失了。鼠抗体问世了，抑制Her-2在动物模型中奏效了，这是斯拉蒙和乌尔里希一直期望的最理想的结果。两人都期望公司能把握这次飞跃的机会，生产出新药物。

乌尔里希受压离开

当时很多制药公司研发治疗癌症的药物都遭到惨败，而斯拉蒙和乌尔里希的研究更为复杂，因为担心资金投入若失败则将耗尽公司的财力，基因泰克撤回了大部分的科研经费，抑制Her-2的抗体研究无法继续，乌尔里希心力交瘁之余选择了离开。

斯拉蒙艰难坚守

斯拉蒙开始孤军作战，他是加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家，不是基因泰克公司的员工，但他殚精竭虑地要继续Her-2的研究，经常从洛杉矶坐飞机过来，蹲守在公司走廊里试图寻找任何对他的鼠抗体感兴趣的人，但公司的大多数科学家都不理睬他。

斯拉蒙穷追猛打下获得了公司极少数支持者，终于说服了该公司组建一个小的创业团队，推动Her-2项目的进展，但是项目经费很少，只能一点一点地推进。

人源化曲妥珠单抗的诞生

1989年，基因泰克公司的免疫学家谢泼德改进了Her-2抗体的生产和纯化，开发了一系列针对Her-2的小鼠单克隆抗体，可以有效减少Her-2阳性乳腺癌细胞的繁殖和生存。但斯拉蒙知道，纯化的鼠抗体会在人体内引发强大的免疫反应，鼠抗体离人用的药物还差得很远。

在 “人源化大师”卡特的帮助下，鼠抗体人源化获得成功。1990年夏天，卡特做成了一个完全人源化的Her-2抗体，最终将小鼠抗原结合区移植入人类免疫球蛋白骨架，初步开发出了可以安全、重复地给予Her-2阳性乳腺癌患者的“人源化”小鼠单克隆抗体，为临床研究打开了大门。这个抗体已经是一个潜在的药物，团队成员决定为这个抗体起一个名字，为了体现这一药物的本质，其名字融合了Her-2、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）这3个英文单词，即Herceptin（赫赛汀）。历经艰辛，人源化曲妥珠单抗终于问世，然而基因泰克对于这一项目仍不看好，并停止了经费投入。

临床试验引巨大风波

斯拉蒙意志坚定、初心不改，他坚定地推进临床试验。因为得不到充足的经费支持，斯拉蒙只能四处寻找资助，最后得到两位慈善家资助，终于可以开始寻找参加临床试验的患者了。入组该研究的首例患者布拉德菲尔德为Her-2阳性乳腺癌中年女性患者，骨、肝、肺转移，各种化疗无效，病情持续恶化。

曲妥珠单抗对该名患者疗效显著：肺转移和肝转移完全消除，生活质量改善。但很多其他患者的效果并不理想，37例入组患者最后只剩下6个人能继续完成6个月的试验。从临床试验的角度看，几乎已经失败了。斯拉蒙极力主张推进的临床试验并不成功，是否还要再继续下去，估计他心里也开始打鼓了。

临床试验不顺利，但是，布拉德菲尔德的治疗效果却非常好。1993年夏天，这一消息在乳腺癌患者群中快速扩散，乳腺癌患者支持团体对曲妥珠单抗寄予了极大的期望。乳腺癌活动家去敲基因泰克公司的大门，要求“特许使用治疗”，敦促他们发放试验阶段的药物给“没有其他疗法可救治的Her-2阳性乳腺癌妇女”，可惜未果。

纳尔逊之死

一位名叫纳尔逊的妇科医生发现自己是乳腺癌后，也申请“特许使用治疗”，但基因泰克公司坚持认为，她还没有确定是Her-2阳性，不能让她获得曲妥珠单抗。一年之后，纳尔逊终于检测出她的肿瘤是Her-2阳性，但一切都已经太晚了，她没有来得及用上曲妥珠单抗就告别人世了。

1994年12月5日，乳腺癌防治协会的女性会员们义愤填膺地地开车闯入基因泰克公司园区，为妇科医生举行15辆车组成的“送葬”游行，车上载有她去世前戴着化疗头巾的画像。这是该公司成立以来最大的一场公关灾难，但这位妇科医生之死也是是曲妥珠单抗上市的拐点。

此事后，1995年，该公司的科学家和高管前往华盛顿会见全国乳腺癌联盟的主席，希望该联盟协调他们和旧金山抗乳腺癌活动家的关系。联盟主席建议，基因泰克公司必须提供一个曲妥珠单抗的扩大给药方案，让肿瘤学家对临床试验之外的患者实施治疗。联盟主席愿意加入曲妥珠单抗Ⅲ期临床试验的规划委员会，并利用全国乳腺癌联盟的网络，广泛招募接受试验的患者。

曲妥珠单抗重新被重视

1995年，在强大压力的推动下，基因泰克公司发起了3个独立的Ⅲ期临床试验以明确曲妥珠单抗的疗效，其中最关键的一个试验是“648”，对新诊出罹患转移性女性乳腺癌的患者进行随机分配——单独应用化疗或化疗联合曲妥珠单抗。648试验在世界各地的150家乳腺癌诊室展开，试验共招收469名妇女，投入1500万美元。

1986年至1995年，10年时间，斯拉蒙为开发曲妥珠单抗做出了艰苦卓绝的努力，至此，终于获得了足够的支持。

1998年5月，美国临床肿瘤学会（ASCO）的第34次会议上，斯拉蒙为压轴的发言者讲述临床试验的进展。在最关键的648研究中，曲妥珠单抗令一半患者的肿瘤缩小了，而在对照组，只有1/3的患者肿瘤缩小。乳腺癌的病程进展也被延迟了4到7.5个月。对标准方案发生耐药的患者，曲妥珠单抗疗效最为显著——联合紫杉醇使反应率增加了近50%，这在当时的临床经验中是闻所未闻的。接受曲妥珠单抗治疗的患者比单纯化疗组平均多活了4到5个月。

最终在1998年9月，美国食品药品管理局（FDA）批准了曲妥珠单抗上市。

药物的研发不但要有敏锐的科学直觉、持续坚定的努力及临床团队合作，充足的资金支持也是必不可少的。在曲妥珠单抗的诞生过程中，幸亏有科学家们百折不挠、慈善家适时支撑、乳腺癌患者及支持者的倒逼、患者对临床试验的勇敢参与，尤其是加州大学洛杉矶分校肿瘤学家斯拉蒙从基础到临床转化全程坚守阵地，才换来Her-2阳性乳腺癌的“救命药”。

为了纪念斯拉蒙做出的巨大贡献，斯拉蒙研发曲妥珠单抗的故事被创作为电影《Living Proof》2008年在美国上映。

在曲妥珠单抗问世后，科学家们也开始理解Her-2在癌症中扮演的角色，并继续探索开发出了一系列以Her-2为靶点的具有不同作用机制的靶向药物，例如帕妥珠单抗（Pertuzumab）、ado-trastuzumabemtansine、拉帕替尼（lapatinib）、来那替尼（neratinib）以及马来酸吡咯替尼。

本文由北京中医药大学东直门医院肿瘤血液科主任医师许亚梅供稿。