19突变易瑞沙联合化疗4个月耐药--关于KEAP1突变的抛砖引玉

    父亲今年4月份体检时发现肺癌，PET-CT发现了腰3和骶1的转移灶，已然失去手术机会，原发灶穿刺诊断肺腺癌，EGFR 19-Del突变，最后根据NEJ-009中的方案决定采用易瑞沙联合培美曲塞 卡铂治疗，服用易瑞沙45天，做了两次化疗后复查效果明显，原发灶显著缩小，转移灶稳定，遂继续，四次化疗结束后暂停化疗，继续口服易瑞沙，同时对腰骶椎体转移灶进行了放疗，但是放疗后复查发现原发灶轻度进展，骨转移灶明显增多，双侧骨盆多发转移，19突变，还是联合化疗的情况下耐药来的如此之快超出想象，立即安排了第二次原发灶的穿刺和华大508基因检测，除了EGFR 19突变，这次发现了KEAP1突变。

    我相信绝大多数人，包括国内的很多医生对KEAP1突变都比较陌生，尽管在肿瘤的基础研究中Keap1-Nrf2-ARE信号通路研究的已经比较多，但是对于KEAP1在临床中尤其时NSCLC中的研究其实少之又少，这次我勉强算是抛砖引玉，一方面向大家请教意见，也为大家介绍一下关于KEAP1和NFE2L2突变的研究现状，希望既能帮到大家也帮助自己。

    EGFR突变的患者往往对于靶向药耐药时间的认识都来源于NEJ或者FLAURA研究，一般来说一线单用一代时间在10个月左右，三代的话18.9个月，但是实际上单看EGFR突变亚型的话对于耐药时间的预测还不够精确，在此之前我很难想象父亲会在4个月的时间就发生耐药，但最近恶补了相关文献之后发现其实并非个例，下面直接看文章

    这篇文章非常的新，今年8月刚刚由斯坦福大学发表，看不懂英文也没关系，重点就是我标出的一句话：伴随KEAP1/NFE2L2突变的EGFR驱动非小细胞肺癌对于靶向药的中位耐药时间是4.7个月，而如果没有KEAP1/NFE2L2突变的话这个时间是13个月。这里补充一个知识就是为什么KEAP1和NFE2L2两个突变放在一起说，因为他们是一个通路的上下游，简单的说KEAP1是一个好的基因，他负责抑制NFE2L2这个坏的基因，这两个基因任意一个发生了突变都会导致这条通路被激活，这条通路被激活后会引起一系列的肿瘤代谢改变，反应在临床上往往是非常不好的预后。再看一篇文章：

    这是18年4月科隆大学发表的，这里我简单翻译一下有用的点，KEAP1突变更多见一些，非小细胞肺癌中11.3%的人有，其中72%是腺癌，NFE2L2突变比较少，只有3.5%的人会有，其中59%是鳞癌。他俩都意味着患者对化疗的反应不会很好，KEAP1突变患者往往会对123线化疗都耐药，NFE2L2突变可能会对一线化疗敏感，但是23线化疗依然耐药

  以上是关于KEAP1/NFE2L2突变临床研究现状的一点点介绍，当前国内知道这些进展的医生其实并不多，但问题是知道似乎也没有用，目前针对它也没有明确有效的办法，美国现在有两个临床试验，一个是纪念斯隆凯瑟琳癌症中心使用的由武田公司开发的Torc1/2抑制剂：sapanisertib(TAK-228)，现在是二期临床，今年ASCO上发布的数据来看，对于NFE2L2突变的效果比较好，对于KEAP1突变呢，可能有效，但是效果差很多。国内目前也有Torc1/2抑制剂，是由德琪医药研发的ATG008，目前针对肝癌正在做临床试验。另一个是MD安德森目前还在一期临床的药物CB-839，是一种谷氨酰胺抑制剂，似乎利用的原理是KEAP1/NFE2L2突变的癌细胞会对谷氨酰胺缺乏更加敏感，还没有明确的数据支持，国内似乎也没有类似的药物

    目前的情况就是这样，很多EGFR TKI短期快速耐药的患者可能会想到MET突变，但是我觉得条件允许可以做一个大PANEL的基因检测，因为很有可能就是KEAP1/NFE2L2在其中作祟，初诊做了NGS基因检测的患者如果发现了这两个突变就要倍加注意，耐药很可能来的非常迅速。

    如果大家对于我父亲接下来的治疗方案有任何建议或者想法都欢迎来和我交流，尤其欢迎有临床试验参与经历或者对于国外药企expanded access有所了解的朋友，谢谢大家。