并不是所有EGFR都可以用靶向药【科普二】

dolly羊博士

来源:觅健 2019-08-14 09:27:21

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关键词：敏感耐药

EGFR20外显子框内重复/插入突变约占EGFR突变总数的4%，是继19del、L858R之后比例最多的EGFR突变类型，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。

20外显子插入突变中最具代表性的敏感突变是A763_A764insFQEA突变，在分子结构或者酶动力学水平上，它与外显子21L858R或者L861Q突变有些相似，故仍对EGFR-TKIs具有一定程度的敏感性。临床前研究亦证实了这一点。

而除A763_A764insFQEA之外的其他突变类型，如A763_Y764insFQQA 则对一代TKIs 耐药。目前仍缺乏针对这部分突变类型的NSCLC 患者合理有效的靶向药物。

哪些药物对20外显子插入有效呢，下面分享几个临床研究：

阿法替尼+西妥昔单抗

一项来自荷兰癌症研究所的研究，4名EGFR基因20外显子插入突变患者，之前都接受过铂类的化疗，有2名患者接受过EGFR靶向药物治疗，其中1名患者使用第一代靶向药物，另一名患者使用第三代靶向药物，均出现耐药。耐药后使用阿法替尼+西妥昔单抗方案：前3名患者每天使用40mg的阿法替尼，每两周注射一次爱必妥，爱必妥的剂量为每两周500mg/m2，这种用药方案直至患者病情进展或不可耐受。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg，但是每两周的爱必妥剂量降低了一半。另外患者还使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米诺环素、皮肤霜和洛哌丁胺等，这些药物是用来缓解靶向药物的副作用的。结果表明，3名患者的肿瘤病灶显著缩小，达到了PR（肿瘤病灶缩小30%）。患者的平均无进展生存时间为5.4个月（最短的是2.7个月，最长的是17.6个月）。

HSP-90抑制剂AUY922

一项关于外显子20插入突变的NSCLC的Ⅱ期临床试验表明，对外显子20插入突变具有一定疗效，10位外显子20插入突变的患者中，其中1 位出现部分缓解、2 位表现为疾病稳定状态、mPFS为6.1个月。提示我们对以上突变类型的NSCLC 患者，三代TKIs 与HSP-90抑制剂AUY922 均可能是合理的用药选择，但目前仍缺乏充足的临床研究证据。

Poziotinib

波奇替尼是韩国Hanmi制药有限公司于2014年研制的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，作用于泛-HER 靶点，针对于EGFR突变的胃癌、非小细胞肺癌、头颈癌以及HER-2阳性乳腺癌。

初期研究

Ⅱ期临床研究表明，尽管EGFR敏感突变（Del19、L858R）获得性耐药的晚期NSCLC患者对Poziotinib的ORR仅为8%，但仍有46%的患者表现为有效；Robichaux等的研究以EGFR20外显子突变或HER2 20外显子突变的Ba/F3细胞系为模型，探究Poziotinib对此细胞系生长的作用，结果表明Poziotinib可以明显地抑制该细胞系的生长，且此抑制作用是奥西替尼的100倍，阿法替尼的40倍。以上研究结果提示我们对于EGFR20外显子突变及HER2外显子突变的晚期NSCLC患者，Poziotinib有望成为有效的靶向药物。

Ⅱ临床试验

Poziotinib治疗EGFR exon 20突变型NSCLC的Ⅱ期研究结果：基于临床前研究中鼓舞人心的结果，MD Anderson癌症中心开展了一项Ⅱ期临床研究，旨在验证Pozitinib能否取得临床有意义的客观缓解率（20%），因为对于这类患者而言，目前可供选择的方案也仅有多西他赛或免疫治疗，这些治疗的有效率＜20%。在这项研究中，第1例接受Pozitinib治疗的患者从2017年2月开始用药，目前仍然有效，疗效持续时间超过2年。在2018年WCLC会议上，报道了这项研究者发起的Ⅱ期研究结果，最佳ORR（客观缓解率）达到55%，确认的ORR为43%，中位PFS为5.5个月。值得注意的是，入组的是既往接受过多线治疗的患者，所有患者均接受过铂类化疗，大多数患者在入组前接受过超过2线治疗。

安全性分析观察到显著的EGFR相关毒性，主要为皮疹和腹泻，还包括甲沟炎。因为不良事件导致剂量减低的患者占60%，3%的患者因为不良事件终止治疗。

与其他TKI相比，Pozitinib的安全性如何呢？在Lux-Lung3（阿法替尼）中，有52%的患者因为不良事件导致剂量减低，8%的患者终止治疗。达可替尼治疗中，67%的患者因为不良事件导致剂量减低，10%的患者终止治疗。因此，Poziotinib的安全性介于阿法替尼和达可替尼之间。

TAK-788

是一种口服EGFR/HER2抑制剂，目前正在开展其对于EGFR 20外显子插入突变NSCLC的研究。

一项开放标签、多中心、I/II期临床研究（NCT02716116）:经治进展期NSCLC患者每天服用TAK-788，基于肿瘤基因类型分为爬坡队列及扩展队列。在RP2D时检测EGFR 20外显子插入突变患者TAK-788的抗肿瘤活性。所有接受剂量及160mg剂量的患者均纳入安全性分析。截至2018年9月14日，101例患者接受TAK-788治疗（中位年龄61岁，女性占70%，≥2线治疗的占76%，脑转移53%），治疗剂量为5~180 mg qd。RP2D采用160mg剂量。在爬坡队列及扩展队列1中，共28例EGFR 20外显子插入突变患者（中位治疗时间3.6个月，平均治疗3.8周期），24例患者目前仍在治疗中。抗肿瘤活性见表1。数据截止时7/14治疗反应已确认，6例等待确认，1例160mg患者PR未确认；这14例患者中位反应时间56天。23/24可评价患者靶病灶测量值缩小（中位最佳变化百分比-32.6%[-79.1%, 3.8%]）。160mg治疗时，因不良反应导致停止治疗的比例为10.7%。最常见TEAE (发生率≥20%)包括腹泻（85%）、皮疹（43%）、恶心（41%）、呕吐（30%）、食欲下降（28%）和胃炎（22%）；≥3 TEAE（发生率≥5%）包括腹泻（26%）、低钾血症、恶心和胃炎（各7%）。服用160mg qd患者中位剂量强度为93%。目前没有明确的趋势显示TAK-788的治疗反应富集于哪种特定的EGFR 20外显子插入类型。TAK-788对EGFR 20外显子插入的NSCLC患者有效，不良反应与其他EGFR TKI近似。

此外，还有很多在研的EGFR-TKI，如TAS6417，临床前研究显示出其对突变细胞株具有较好的选择性，期待临床研究的结果；另一个有前景的TKI为Tarloxotinib，也表现出较高的选择性和较好的活性。

T790M点突变

尽管吉非替尼、阿法替尼治疗NSCLC EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的无进展生存期更长、生活质量更高、客观缓解率也更好，但总有治疗过程（约6-12个月）中均不可避免地会出现耐药和肿瘤复发。其中50%的获得性耐药与T790M突变有关。临床试验已证实，二代不可逆性EGFR-TKIs如阿法替尼、达克替尼对T790M突变患者的有效率不足10%，并不能克服其导致的一代TKIs耐药。第三代EGFR-TKIs，包括奥希替尼（AZD9291）、CO-1686、BI1482694/HM61713、国产的艾维替尼（AC0010）等，主要针对的是TKIs治疗后出现继发T790M 耐药突变的患者，目前研究

主要集中在奥希替尼（AZD9291）并已获得了可喜的战果。

奥希替尼于2017年3月获CFDA批准用于EGFR-TKI治疗后进展、T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。基于以下几个研究，奥希替尼是口服的不可逆性小分子EGFR TKIs，选择性作用于EGFR突变（包括继发T790M突变）的NSCLC患者，而对野生型EGFR的NSCLC患者无效。在AURA系列研究证实奥希替尼对于TKIs继发T790M耐药突变的晚期NSCLC患者的临床优势和安全性之后，最新的AURAⅢ研究将奥希替尼与含铂双药化疗进行对比，结果显示，奥希替尼组患者中位无进展生存期明显得到延长（10.1个月vs 4.4个月，P＜0.001），总体缓解率也明显更高（71%vs 31%，P＜0.001），且相较于其他各代TKIs，奥希替尼透过血脑屏障的能力更强，因此对肺癌脑转移患者的疗效尤为突出。

近来有研究表明，继发T790M突变的患者对TKIs的疗效反应与T790M/EGFR突变丰度的比值有明显的相关性，比值较高（≥0.4）的患者口服奥西替尼治疗的预后更好（P=0.024）。其他第三代TKIs 如CO-1686、HM61713、EGF816和ASP8273尚处于早期临床研究阶段。

原发性T790M 耐药突变较少见，根据基因检测技术不同，原发性T790M突变在无治疗经过的晚期NSCLC 患者中发生率在1%-80%之间，且常与EGFR敏感突变同时出现。Hidaka 等的最新研究表明，不论原发还是继发，T790M突变与EGFR敏感基因突变总是顺位突变关系。与继发性T790M突变相比，原发T790M突变的患者对一代可逆性TKIs的疗效反应更差，生存期更短。目前关于T790M原发突变的研究不多。BELIEF研究曾表明，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变+/-的原发T790M突变的晚期NSCLC患者疗效突出（中位PFS 16.0个月），但原发性EGFR T790M在临床上仍是一种少见的情况，目前仍缺乏针对这部分患者的有效靶向治疗方案。

S768I点突变

S768I在EGFR突变的患者中发生率约为1.5%-3%。多与19del、G719X、E709X、L861X 等位点突变联合出现。一直以来S768I单突变对一代TKIs敏感性的研究结果存在争议。早期研究中，S768I突变类型的NSCLC患者对一代TKIs敏感性不一，经TKIs治疗后或PFS、OS延长，或较早表现出疾病进展。近来几项临床研究证明，S768I点突变同EGFR G719X、E709X 突变相似，亦对一代TKIs中度敏感，但敏感性不如经典的19del和L858R突变；且研究亦证实与一代TKIs 相比，二代TKIs对S768I患者疗效更具优势。提示我们对S768I突变的患者，临床使用二代TKIs更能使患者生存获益。但是众所周知，二代TKIs较一、三代TKIs 毒副反应更重，因此用药时仍需结合患者病情综合考虑。

C797S/G 点突变

外显子20C797S/G突变发生于T790M耐药突变后6-17个月，为三代TKIs获得性耐药突变。C797S点突变是指发生在EGFR第797号显子的胱氨酸/丝氨酸替换，可介导AZD9291、CO-1686、HM61713耐药。

研究表明，EGFR继发性C797S突变与T790M突变等位基因存在顺式/反式两种不同关系，并且与靶向药的疗效有明显的相关性：T790M/C797S反式突变的患者对三代TKIs耐药，但是对一、三代TKIs联合用药敏感；而T790M/C797S顺式突变的患者对一、三代TKIs 单药和联合用药均不敏感。但遗憾的是，目前针对敏感突变/T790M/C797S三联突变的患者仍无有效的靶向药物。

最新研究表明，ALK 抑制剂Brigatinib 识别并结合敏感突变/T790M/C797S三联突变的ATP结合槽，进而对下游信号通路及细胞生长表现出明显的抑制作用，而联用抗EGFR 抗体（西妥昔单抗）可以使此抑制作用大大增强。因此，Brigatinib联合抗EGFR抗体有望成为C797S继发三代TKIs耐药突变的晚期NSCLC 耐药突变患者的有效治疗方案。

其他三代TKIs耐药突变位点包括（L171Q，L844V，M766Q，L718Q，L792H/F/Y，G796R/S/D/A/C，L798I，P794L，G719A，G724S，S768I）。

Q787Q突变

2018ASCO的一项研究调查了EGFR-TKI初治患者罕见外显子20突变使用厄洛替尼的疗效，回顾分析了86例未使用EGFR-TKIs的EGFR突变的NSCLC患者，通过PCR分析EGFR的外显子18至21，并进行直接测序法。其中3例男性患者（3.5％）有外显子20突变。一线化疗结束后，2例外显子20，Q787Q突变患者在二线治疗中对厄洛替尼治疗有反应。所呈现的两例是第一次报道的EGFR外显子20 Q787Q突变的肺腺癌。结果表明，这种罕见的突变（Q787Q）是NSCLC中EGFR-TKIs敏感的EGFR突变。新型EGFR突变的鉴定为可以使用TKI治疗的新预测性生物标志物，并且是成功使用靶向治疗所必需的。

其他少见点突变

回顾既往文献研究，20外显子上其他对一线TKIs 敏感的点突变尚有：V765A、H773L、V774A、V774M、R776H、L798F、L798H、Q812R、L814P，不敏感点突变尚有：A763V、S768R、S768N、P772R、C775Y、R776L、S784F、V786M、K806E等。