伊布替尼的不良反应及处理的研究进展

关键词：伊布替尼  不良反应  

伊布替尼是全球首个口服的不可逆的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，被FDA批准用于慢性淋巴细胞性白血病，以及用于套细胞淋巴瘤的二线治疗、接受过至少一种含抗CD20单抗方案的边缘区淋巴瘤的治疗，此外该药物对ABC亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床疗效也正在研究中。

除BTK外，伊布替尼还不可逆地抑制Tec酪氨酸激酶家族的其他成员如Tec蛋白酪氨酸激酶及白细胞介素-2诱导T细胞特异激酶等，这些可能是不良反应产生的重要原因，尽管伊布替尼耐受性良好，但仍有部分患者因不能耐受的不良反应而停药。

腹泻

腹泻是伊布替尼最常见的不良反应，多为1~2级，能自行或通过对症支持治疗好转，无需停药。但也有少数患者（2%~4%）因3级及以上腹泻而减量、暂停或停药，INNOVATE临床试验中，甚至有10%（3例）的患者因腹泻暂停用药，其中2例由420mg减量至280mg，一例彻底停药。

出血

伊布替尼治疗B细胞恶性淋巴瘤的临床试验中出血事件多为1~2级。PCYC-1102和PCYC-1103随访三年发现，50%以上的CLL患者发生出血，但多为轻-中度。最常见的出血形式是挫伤、瘀斑和瘀点。血尿的发生率为6%~8%，其中≥3级的发生率0~2%，尚没有因血尿停药或减量的报道。

在一项伊布替尼治疗复发/难治MCL的临床试验中，随访26.7个月，合并使用抗凝/抗血小板药患者的出血发生率（总发生率69%，3~4级8%）明显高于未使用者（总发生率28%，3~4级4%）。PCYC-1102和PCYC-1103的五年随访期内，大出血的累积发生率为9%，较3年随访累积发生率8%相近，提示长期伊布替尼治疗所致大出血并不常见，大出血的发生率随治疗的进行而下降。尤其在治疗早期，应密切检测患者是否有出血倾向。伊布替尼的半衰期较短（小于3h），紧急出血时，在3h半衰期窗外输注血小板可以有效的控制出血。

心房颤动

研究数据表明，在临床试验中伊布替尼治疗患者房颤的发生率为0~11%，3项关于CLL的III期随机对照试验均显示，使用伊布替尼后房颤的发生率为5.0%~7.7%，明显高于对照组（分别为奥法木单抗、苯丁酸氮芥、安慰剂）的0.5%~2.4%；一项MCLIII期临床试验数据显示，伊布替尼组≥3级房颤的发生率是西罗莫司组的4倍。PCYC-1102和PCYC-1103临床试验三年及五年随访显示，伊布替尼组房颤的发生率分别为6%和8%，提示房颤发生率并未随治疗时间延长而降低。目前，伊布替尼诱发房颤的机制尚不明确。

对于伊布替尼治疗过程中出现的的房颤，一般通过β受体阻滞剂和（或）抗心律失常药（胺碘酮、决奈达隆）即可控制，少有患者需进行心脏介入治疗

高血压

≥3级的高血压并不常见，其中超过一半的患者既往有高血压病史。一般通过降压治疗可控制，鲜有患者因高血压导致停药或减量。对132例使用伊布替尼治疗的CLL患者随访三年发现，3~4级高血压的发生率是20%，随访五年时为26%，且五年内高血压发病率并无下降趋势。高血压既是伊布替尼常见的不良反应，也是发生房颤及卒中的危险因素，因此临床需密切监测并严格控制患者的血压。

感染

一项伊布替尼联合化疗治疗PC-NSL的Ib期实验中，IA的发生率高达39%，且均为肺部和（或）中枢神经系统（CNS）感染。伊布替尼引起真菌感染的机制尚不明确。

接受伊布替尼治疗的患者应警惕真菌感染，尤其合并其他真菌感染危险因素（如联用皮质类固醇，合并中心粒细胞减少、联合免疫化学疗法、患有糖尿病或肝硬化等）时。

乙型肝炎病毒再激活

随着伊布替尼的广泛使用，已有2例CLL患者发生爆发性乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例报道，在一项研究中，7例接受伊布替尼治疗的CLL患者均未发生HBV再激活，且均未进行预防性抗病毒治疗。因此，尚不明确伊布替尼治疗是否与HBV再激活风险增加有关。

综上所述，伊布替尼长期治疗耐受性良好，不良反应多为1~2级，一般对症支持处理即可恢复。大多数≥3级不良反应引起的减量和停药率在第一年的时候最高，因此治疗开始时有效控制不良反应（尤其1~2级）很重要，可以使患者从伊布替尼治疗中长期获益。目前，伊布替尼导致各种不良反应机制尚未明确，待进一步研究。

文献来源：[1]魏赞晨,李建勇.伊布替尼的不良反应及处理的研究进展[J].临床血液学杂志,2019,(03):388-392.