2019卵巢癌治疗指南更新，这两点变化不可不知

近日，卵巢癌NCCN最新指南更新了部分治疗方案，使卵巢癌的治疗形势逐渐明朗。本文着重阐述卵巢癌关于手术、维持治疗的更新与未来的方向。

卵巢癌占全世界女性癌症死亡的第五位，比其他生殖系统肿瘤的死亡率都高。由于缺乏早期症状及早期筛查手段，大多是卵巢癌患者在诊断时就已经是晚期，60—70%为II-IV级。并且卵巢癌有个特点——治疗后容易复发。

所以在卵巢癌的治疗上不以根治为目标，而是应该以尽可能延长患者的生存时间，提高患者的生存质量为目标。传统卵巢癌治疗模式是这样的（参照下图）。这是一个不断复发、反复治疗的过程。

2018 V2版指出，切除能够切除的肿大或可疑淋巴结的淋巴结。2019新版指南在此基础上增加“明确临床阴性的淋巴结不需要切除”。为什么会做出这样的修改呢？

2月28号新英格兰医学杂志报道了关于LION（关于晚期卵巢肿瘤患者淋巴结清扫术的随机试验）的相关研究结果。

LION研究设计：将新诊断为晚期卵巢癌（FIGO分期为IIB期至IV期）、已完全切除肉眼可见病灶且术前和术中淋巴结未见异常的患者进行随机分组，分别进行淋巴结清扫或不进行淋巴结清扫。

在接受淋巴结清扫术的患者中，切除淋巴结个数的中位数为57个（35个盆腔淋巴结，22个主动脉旁淋巴结）。

LION研究生存分析：

LION研究结论：对于已完全切除肉眼可见病灶且术前和术中淋巴结未见异常的晚期卵巢癌患者，行盆腔和腹腔淋巴结清扫术与未行淋巴结清扫患者相比，总体或无进展生存期未见明显延长，且术后并发症发生率较高。

更有学者通过计算机检索PUBMED、MEDLINE、COCHRANE LIBRARY、CNKI、CBM、万方等数据库，并于图书馆查阅相关妇产杂志，搜集从1990年1月1日到2016年10月1日有关系统性淋巴结清扫术的临床对照试验、随机对照试验及其他相关研究的文献。

15项相关研究总共3915例病患被纳入分析中。结果显示：上皮性卵巢癌患者行系统性淋巴清扫比行非系统性(部分性)淋巴清扫者的5年生存率高(RR=0.83,95%CI:0.77-0.90,P<0.00001)。

但是试验结果却表明差异无统计学价值(RR=0.99,95%CI:0.85-1.15,P0.90)。而且对行理想肿瘤细胞减灭术的患者来说，则无论早期(RR=0.84,95%CI:0.58-1.22,P=0.35)或晚期(RR=0.96,95%CI:0.83-1.12,P=0.61)差异都无统计学价值。

因此，我们可以得出这样的结论：系统性淋巴结清扫的施行可能使上皮性卵巢癌患者的5年生存率即预后有所提升，可是却不易改善那些行满意肿瘤细胞减灭术病患的预后。

这个研究结果与LION研究结果基本相似。达到满意减瘤（已完全切除肉眼可见病灶）的患者行淋巴结清扫后未能延长总体或无进展生存期时间。

也就是说，术中对阴性淋巴结清扫未能延长病人的生存时间，同时因为术后高并发症原因导致病人生存质量下降。因此，NCCN指南对此作出修改。

但是我们又面临着一个新的问题，“术前和术中淋巴结未见异常”该如何定义，手术医生应当如何判断？

手术过程仁者见仁智者见智，哪怕淋巴结大小在正常值范围内，我们仍不能够保证没有存在转移可能。但是淋巴结是否转移的确诊需要病理检查，这样又有悖于“阴性淋巴结不需要切除”，这样就有可能出现遗漏，小部分淋巴结转移的患者未进行淋巴切除。

当然，目前较大程度依靠主刀医生的自身经验以及根据患者情况的综合判断，在淋巴结清扫带来的并发症与可能出现淋巴结转移二者取一个折中点，既减少手术并发症的出现，又能有效延长卵巢癌复发时间，延长病人生存时间。

在说奥拉帕利之前，我们先来认识一下卵巢癌的复发情况。

晚期卵巢癌诊断后经铂类为基础的一线化疗近期疗效率可达80%，完全缓解率接近50%，但3年内复发或者耐药的发生率超过70%。按照卵巢癌传统治疗模式，一旦出现铂耐药，我们就没有其他有效的治疗手段了。

有些病人出现耐药现象，复发间隔时间越长，说明化疗药物越敏感，后续的治疗效果会更好。所以这个时候我们需要通过其他药物来缓解病人的复发时间，为下一次更好的治疗做铺垫，从而延长病人的生存时间。

这时候帕唑帕尼、贝伐珠单抗、奥拉帕利等药物应运而生。2019 V1对手术及维持治疗做出了修改，为卵巢癌治疗带来了巨大的变革（下图为卵巢癌治疗新模式）。

此次指南的更新，加重了奥拉帕利的地位。在2018 V2版中，奥拉帕利适应症为用于已接受三线或三线以上化疗，伴有BRCA突变的晚期卵巢癌患者。

而2019 V1版中则提出：II-IV期患者一线治疗未使用贝伐单抗，无论是完全缓解还是部分缓解，只要存在BRCA突变的患者推荐维持治疗应用奥拉帕利；

II-IV期患者一线治疗使用贝伐单抗，无论是部分缓解还是完全缓解，维持治疗可以选择贝伐单抗，同时BRCA突变患者可以选择奥拉帕利。

也就是说，晚期卵巢癌存在BRCA突变的患者可以选择奥拉帕利作为维持治疗，而不再局限为三线用药。

2018年10月21日，德国慕尼黑进行的第18届ESMO（欧洲肿瘤内科学会）大会上公布了奥拉帕利在晚期卵巢癌一线维持治疗临床试验SOLO-1结果。并且，2018年12月27日新英格兰医学杂志对SOLO-1试验进行报道。

该试验随机选取经铂类化疗后出现临床完全或部分缓解、且携带有BRCA 1或BRCA 2基因致病或疑似致病突变的晚期高浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌及/或输卵管癌患者，符合条件的患者随机分组，每日两次服用奥拉帕利片或安慰剂片。

研究结果显示，奥拉帕利组相比安慰剂组对于该患者可以显著延长患者的中位PFS（无进展生存期）。奥拉帕利组未到达，安慰剂组13.8个月，HR=0.3(P<0.001)，相比于安慰剂组降低70%复发风险。

研究表明，奥拉帕利可以有效的缓解病人的复发时间，进而延长病人的生存期。值得提醒的是，指南不再推荐帕唑帕尼用于初治后的维持治疗。同时我们根据最新两版指南对这三种药进行对比，情况如下：

卵巢癌患者抗癌过程就是个不断复发，反复治疗的过程。我们能够做的是与疾病共存，延长生存时间，改善生存质量。

我们现在已经有靶向药物做维持治疗，那么我们会想两种靶向药物联用能否能够延长生存期，靶向药物与抗血管药物联用是否能够延长生存期，需要更多的数据研究来支撑。医学在不断的进步，将来会越来越好！

参考文献：

[1]张京顺, 徐影, 郑连文. 卵巢癌耐药机制的研究进展[J]. 中国妇幼保健, 2018(2).

[2]赵洪芝. 系统性淋巴结清扫对上皮性卵巢癌预后的META分析[D].滨州医学院,2017.

[3]陈曦, 诸一鸣, 张平, et al. 贝伐单抗联合TP方案治疗铂类化疗复发卵巢癌的临床疗效及安全性分析[J]. 中国生化药物杂志, 2017(6).

[4]N Eng J Med 2019；380：822-832

[5]N Eng J Med 2018；379:2495-2505

封面图片来源：摄图网正版图库

责任编辑：卵巢癌互助君