肝癌治疗新思路：有效阻碍肝癌的发展

治疗肝癌路上具有里程碑意义的突破—FFW新型多肽药物被发现

肝细胞性肝癌（HCC）是一种病程发展极为迅速的癌症，患者通常在确诊后仅能存活11个月。 HCC占所有肝癌的90％以上，在亚太地区构成了严重的公共卫生问题。索拉非尼是治疗HCC的一线用药，但它具有严重的不良副作用，并且仅能延长3个月的存活时间。由于缺乏有效的治疗方案，加上病人确诊时通常已是晚期，所以HCC成为了全球癌症死亡的第二大原因。

近期，由新加坡国立大学癌症研究所（CSI singapore）的科学家领导的研究小组开发了一种名为FFW的新型多肽药物，它通过干扰两种蛋白的相互作用来阻止肝细胞性肝癌（HCC）或原发性肝癌的发展。这一具有里程碑意义的突破为更有效地治疗肝癌打开了大门。

SALL4是一种与肿瘤生长相关的蛋白质，已被作为HCC和其他癌症如肺癌和白血病的预后标志物和药物靶标。它通常在生长期的胎儿中起作用，在成人组织中无活性。在某些类型的癌症例如HCC中的SALL4会被重新激活，导致肿瘤的生长。SALL4在肿瘤中的激活在以前被认为是不可挽回的。

作用于蛋白质的药物分子通常要求靶蛋白在其3D结构中具有小的“口袋”型结构，这个结构可以与药物分子发生作用。“在我们早期的研究中，我们发现SALL4蛋白与另一种蛋白质NuRD结合，会抑制抑癌基因发挥作用。所以我们的研究团队没有寻找SALL4的‘口袋'，而是选择寻找能阻断SALL4和NuRD之间相互作用的生物分子。”研究人员解释道。

该团队利用创新的方法，结合结构分析技术，对SALL4-NuRD的相互作用进行了研究，最终设计出了FFW，这是一种可以干扰SALL4-NuRD相互作用的多肽，并且不需要“口袋”型结构就能生效，该研究成果于2018年7月24日发表在了《PNAS》杂志上。

“在我们的实验中，阻断这种相互作用导致肿瘤细胞死亡并减少了肿瘤细胞的运动能力。”该文章的通讯作者，新加坡癌症研究所的主任Daniel Tenen教授解释道，“这一令人兴奋的发现对HCC的治疗具有重要意义。我们的研究也能可能对多种伴有SALL4激活的实体性癌症和白血病恶性肿瘤产生疗效。”

该研究小组还发现，当与索拉非尼联合使用时，FFW可以减少索拉非尼耐药性HCC的生长。

虽然大多数靶向治疗都是小分子药物，但设计良好的多肽类药物（如FFW）往往比大分子药物有更高的选择性，且与小分子药物相比具有更好的安全性。

Liu Bee Hui博士说：“基于我们从蛋白结构和全球基因表达中获得的信息，我们将继续研究这种多肽和其他具有相似结构的多肽，最终目的是使它们成为临床药物，为患者带来福音。”将SALL4-NuRD之间的相互作用作为癌细胞特异性靶标的新方法，为肿瘤药物的开发提供了新的思路。

参考资料：

Scientists develop novel drug that could potentially treat liver cancer more effectively

重编程技术促使肿瘤细胞“改邪归正”，将肝癌细胞诱导成具有肝细胞功能的细胞

虽然近年来肝癌诊断技术和治疗水平不断发展，但肝癌的早期诊断率依然较低。相当一部分患者在确诊时已经是中晚期，失去了手术时机。常规放化疗、肝动脉化疗栓塞或分子靶向治疗的效果均不理想。因此，肝癌的治疗研究需要探索新的途径。

2018年12月，Cell Research在线发表了第二军医大学东方肝脏外科医院丁劲教授/王红阳院士研究团队题为Conversion of hepatoma cells to hepatocyte-like cells by defined hepatocyte nuclear factors的最新研究成果。该团队利用细胞重编程技术，将三个肝细胞核因子导入肝癌细胞，获得了正常肝细胞样的细胞，为肝癌的治疗提供了新的思路。

肝细胞核因子(HNF， hepatocyte nuclear factor)是一类在肝细胞中相对特异性高表达的转录因子，包括HNF1、HNF3、HNF4、HNF6、C/EBP及DBP，它们在维持肝细胞形态和功能方面发挥重要作用。Yin等报道了肝癌的发生过程中多伴随肝细胞核因子的表达下调，过表达HNF1A或HNF4A可以抑制肝癌的发生发展并诱导肝癌分化【2, 3】。

Huang等曾利用HNF1A、HNF4A和FOXA3将人成纤维细胞重编程为诱导型肝细胞，其形态和基因表达谱与正常肝细胞类似，还具有许多成熟肝细胞的生物学功能【4】。正常细胞在恶性转化后能变成癌细胞，但癌细胞能否逆转到正常状态仍然是一个谜。既然这三种核因子能将人成纤维细胞诱导成肝细胞，那它们能否将人肝癌细胞诱导成肝细胞非常值得探索。

丁劲教授/王红阳院士/何志颖教授合作研究团队通过腺病毒载体向肝癌细胞中导入HNF1A、HNF4A和FOXA3进行重编程后，获得了形态类似肝细胞的细胞(reprogrammed hepatocytes, rHeps)。进一步研究结果显示rHeps不仅失去了肿瘤细胞过度增殖、高转移潜能和体内成瘤的恶性表型，并且重获正常肝细胞的特性和功能，如糖原合成、低密度脂蛋白摄取、白蛋白分泌和药物代谢等。将rHeps移植入 Fah基因敲除联合免疫缺陷小鼠肝脏后，发现rHeps能够重建肝板和肝小叶结构，并行使肝细胞的功能。这些结果显示：HNF1A、HNF4A和FOXA3可以诱导肝癌细胞向正常肝细胞转化。机制研究的结果提示：外源性表达的HNF1A、HNF4A和FOXA3可能协同启动了多种肝细胞核因子的内源性表达，进而促进了肝癌细胞向肝细胞的转变。该项研究首次证明实体肿瘤细胞可以重编程为具有一定正常功能的细胞，并为肿瘤治疗提供了新思路。

基因治疗经历了几十年的积累和螺旋式的发展，近年上升到一个新的阶段。针对不同疾病的基因治疗药物和疗法也相继在欧洲和美国获得FDA批准上市【5】。该团队利用腺病毒及腺相关病毒(AAV)，将三种核因子导入源于病人肝癌组织的PDX(Patient-derived xenograft)，发现其可显著抑制肝癌移植瘤在实验动物体内的生长，并能诱导部分肝癌细胞向肝细胞转变。这些结果提示：联合应用三种核因子治疗肝癌具有一定的应用前景。该项研究的结果不仅拓展了目前对细胞重编程的认识，也为癌症治疗提供了新的途径。

参考文献：

1、Forner, A., M. Reig, and J. Bruix, Hepatocellular carcinoma. Lancet, 2018. 391(10127): p. 1301-1314.

2、Yin, C., et al., Differentiation therapy of hepatocellular carcinoma in mice with recombinant adenovirus carrying hepatocyte nuclear factor-4alpha gene. Hepatology. 2008.48(5):1528-1539.

3、Zeng, X., et al., Recombinant adenovirus carrying the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene inhibits hepatocellular carcinoma xenograft growth in mice. Hepatology, 2011. 54(6): p. 2036-2047.

4、Huang, P., et al., Direct reprogramming of human fibroblasts to functional and expandable hepatocytes. Cell Stem Cell, 2014. 14(3): p. 370-384.

5、Russell, S., et al., Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2017. 390(10097): p. 849-860.