分享 | 维生素D对于系统性红斑狼疮患者的重要意义

维生素D是我们熟知的营养物质之一，其主要作用为调节钙磷及骨代谢，但近年来大量研究发现其与免疫调控密切相关，多种免疫性疾病的发病( 如多发性硬化症、类风湿关节炎、1型糖尿病、炎症性肠病、混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮等)与其有关。虽然维生素D与免疫性疾病的发病机制之间的具体关系尚未明确，但大量的研究在不断更新中。系统性红斑狼疮（SLE）作为全球一种常见的慢性、全身性、易复发的自身免疫性疾病，虽然目前关于其具体免疫发病机制仍尚不明确， 但是近年来国内外许多研究者发现维生素D在SLE的发病中存在免疫调控的重要作用。该综述主要对维生素D在SLE中的免疫调控作用做一论述。

维生素 D 的来源

维生素D是一种脂溶性开环甾体，其本质属于胆固醇，产生来源主要有三方面，即膳食来源、阳光照射后皮肤产生和药物补充剂。在人体中，维生素D主要是皮肤暴露于紫外线下合成的，而只有一小部分 ( ＜10% ) 是膳食来源 。维生素D主要包括维生素D2和D3两大类。维生素D2又名麦角钙化醇，经紫外线照射时产生，主要在酵母和植物中存在。维生素D3又名胆钙化醇，是由皮肤中的7-脱氢胆固醇吸收紫外线辐射后转化的，维生素D3还来自于深海鱼油和乳制品等，人类维生素D的主要来源是在皮肤合成。维生素D2和D3经过代谢后最终都形成活性维生素D。维生素D代谢是一个复杂的过程，包括紫外线辐射和羟基化，合成和分解代谢的作用（见图1）。

维生素 D 缺乏相关疾病

维生素D除了其经典功能外，人体缺乏维生素D还与许多慢性疾病有关，包括多发性硬化症、类风湿关节炎、1型糖尿病、炎症性肠病、混合性结缔组织病、自身免疫性甲状腺病、硬皮病、系统性红斑狼疮等免疫性疾病，心血管方面疾病如冠心病、高血压、心力衰竭、心源性猝死，恶性肿瘤如结肠癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和神经疾病如阿尔茨海默病等。一项Meta分析表明，较低和较高的25(OH)D水平与疾病死亡率增加的风险有关，紫外线辐射可能会影响人体内许多与维生素D产生有关的过程。近年来，人们对维生素D的研究越来越多，发现其与多种疾病的相关性越来越深入，尤其在对免疫性疾病方面。

维生素D与免疫细胞间的相互作用

维生素D与免疫系统间具有相互作用的关系研究发现维生素D可促进抗炎介质产生，并认为与免疫调节有关。维生素D参与免疫调节主要靠VDR完成，而VDR可以存在许多免疫细胞中，包括循环单核细胞、树突状细胞和活化T细胞，在T淋巴细胞和巨噬细胞群体中水平更显著。维生素D对T细胞和B细胞有直接影响，并影响它们的激活反应，维生素D还具有调节免疫球蛋白生成作用（见图2）。

维生素D缺乏对系统性红斑狼疮的影响

SLE是一种常见的自身免疫性疾病，可累及全身多脏器，由于患者机体免疫功能紊乱及免疫调节受损，引起大量致病性自身抗体和自身免疫复合物产生。因此，SLE发病时通常伴有免疫反应异常，引起调节性T细胞的消耗和Th17细胞的增加，包括T细胞对B细胞的调节不足和自身免疫抗体过度分泌，许多SLE患者体内的Vit D水平明显减少。分离SLE患者外周血单核细胞培养，1,25(OH) 2D或其类似物合成显著降低，诱导多克隆抗体和抗dsDNA抗体的免疫球蛋白生成增多。抗维生素D抗体增多可增强维生素D的血浆清除率，加之SLE患者存在光照受限、肾功能障碍及长期使用药物等，这些因素均会减少维生素D在体内的水平。

研究显示大约2/3的SLE患者中存在维生素D水平的不足，约1/5的SLE患者为严重不足。多项对SLE患者和健康人的对照实验均发现SLE患者维生素D水平明显低于健康对照组。一项45例SLE患者和24例健康人的横断面研究中，SLE患者25(OH)D不足的患病率为55%，而对照组仅为8%。在最近的一项研究中还发现，与具有较高水平的维生素D的那些患者相比，具有维生素D缺乏症的SLE患者具有更高的血清IFN-α活性和B细胞活化水平。

维生素D水平还与SLE活动性有关。有研究发现血清25(OH)D水平在SLE疾病活动者中明显比无疾病活动者低。相关研究表明维生素D通过诱导活性B细胞的早期凋亡来改变B细胞的功能，维生素D水平不足的患者的SLE疾病活动增加可能是由于较少的凋亡B细胞，随后导致更多自身抗体产生而加重疾病活动。目前维生素D在SLE疾病活动度的研究仍存在较大争议，需要更多、更稳定的临床、遗传免疫和病理数据来评估维生素D如何在免疫调控方面影响SLE疾病活动度。

肾脏是常见的SLE靶器官，肾脏受累可导致狼疮肾炎(lupus nephritis，LN) 并影响SLE的预后。根据维生素D的生成可知，SLE导致的肾脏损伤将加重维生素D的缺乏，而维生素D水平进一步减少则会再次影响 SLE 患者的肾功能。

维生素D缺乏是常见的预测心血管疾病风险的炎症标志物，低血清维生素D水平有增加SLE心血管疾病的风险。

维生素 D 的补充与系统性红斑狼疮

从免疫学的角度已经发现维生素D缺乏时机体免疫应答过强、免疫耐受丧失，添加维生素D可以缓解SLE的症状，一些作者主张使用维生素D可预防自身免疫性疾病的进展。目前研究已知SLE是一种依赖B、T细胞的免疫性疾病，而维生素D具有明确的免疫调节作用，那么维生素D的补充对SLE患者的症状、并发症、实验室结果等改善是否有效，以下便是各国研究者们对其的部分探索结果。

Petri 等(2013) 对1006名SLE患者每周补充50000单位维生素D达128周，其SLEDAI 指数及平均蛋白质/肌酐均有所降低。对SLE疾病活动者给予维生素D补充，SLE活动指数可平均下降0.22，尿蛋白/肌酐平均下降2%。在对267名低维生素D水平的SLE患者随机接受口服维生素D 2000 IU/天和安慰剂12个月后，补充维生素D组的SLEDAI评分平均下降3.0～4.9分，而接受安慰剂的那些患者中SLEDAI没有改善。维生素D还诱导记忆B细胞和抗DNA抗体的减少，补充维生素D的SLE患者中不需要改变泼尼松剂量或开始新的免疫抑制剂治疗，在6个月的随访期间没有观察到SLE发作。研究还发现给维生素D缺乏的SLE患者补充维生素D可以恢复其血管内皮功能，但对补充维生素D可改善心血管或肾脏结果却是未知的。Aranow等认为每天补充维生素D高达4000 IU 是安全和良好耐受的，但不能减少维生素D缺乏的SLE患者的IFN-α，或许更高的25(OH)D水平维持较长的持续时间可能会影响患者免疫水平。

然而，目前为止仍没有关于在免疫疾病患者中维生素D水平管理的具体指南。许多专家建议每周补充维生素D 50000 IU持续8周可实现和保持足够水平的25(OH)D的起始水平，且应使血清25(OH)D水平升高至少1ng/ml。美国内分泌学会建议补充维生素D的每日耐受上限为10000IU，而更保守的美国医学研究所认为补充到4000 IU/天是安全的，欧洲食品安全管理局目前则建议低于4000 IU /天(Ross等, 2011) 。

有观点认为在免疫性疾病中，更高的血清25(OH)D水平可能带来积极的影响。有人则认为维生素D的给药剂量应取决于患者血清25(OH)D水平以及每个患者个体的危险因素，如肥胖、吸收不良和日照阳光不足等情况。从已知的研究中我们了解到SLE患者比普通人更容易发生维生素D不足，而维生素D的缺乏将进一步加重患者的免疫应答反应，这将是一个恶性循环，那么及时地提高患者维生素D的水平可能会对SLE患者相当有益，且SLE患者对维生素D的补充应该较普通人更大剂量，并长期维持才可能达到较好的效果。

虽然目前研究发现补充维生素D引起的中毒反应较少，但血清25(OH)D水平大于150ng/mL可引起急性维生素D中毒性高钙血症、高钙尿症和不同器官的钙化，将对治疗效果引起适得其反的作用，建议维持血清25(OH) D在30ng/ml以上的优选范围为40～60ng/ml，美国内分泌学会、医学会和许多实验室参考已表明，25(OH)D的正常上限是 100ng /ml。因SLE的免疫学及临床表现复杂多样，建议为每位患者在安全范围制定维生素D治疗剂量进行个性化治疗。

展望

维生素D与机体免疫功能的密切关系及其在SLE发病、治疗中的作用已经得到人们越来越多的重视，此必将为预防SLE的复发、治疗提供一种新的思路和方法。但目前也有部分研究结论不一致，甚至矛盾的情况，此可能与样本量、病情轻重、人群选择等多种因素有关；同时尚有很多问题需要进一步探讨，如其在SLE患者中的使用剂量、血清浓度等均需进行进一步的大样本、多中心、长时间的研究，相信在不久的将来会有越来越多的此类研究为我们提供更多有力的证据。