英国发现铂类药物治疗携带BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌患者可能获益

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       近年来乳腺癌治疗取得了巨大的进步，五年生存率经过规范化治疗已经可以达到70%-80%。但是三阴性乳腺癌临床上具有复发高、转移早和预后差等特点，目前还没有针对三阴性乳腺癌的治疗指南，因此其治疗一般按乳腺癌常规标准治疗进行。

        因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)表达均阴性，所以靶向治疗很难。迄今为此尚无批准的靶向治疗。

       BRCA1/2的胚系突变使携带者患乳腺癌的风险增加，主要是由于破坏同源重组的能力，引起了基因不稳定性。同源重组还会修复铂类药物和PARP抑制剂引起的基因损伤。由于三阴性乳腺癌中有一个亚群的病人携带BRCA1/2突变，因此这部分病人的同源重组能力被破坏，铂类药物和PARP抑制剂有机会发生作用，PARP抑制剂奥拉帕尼已经被证实对携带BRCA1/2突变的乳腺癌患者有效。

        因此科学家们推测这类患者的肿瘤可能也对铂类药物非常敏感，同时BRCA1甲基化、BACR1 mRNA表达水平低下、有HR缺陷相关的突变信号以及基本表型的肿瘤（统称为BRCAness）也可能对铂类药物很敏感。

       为了验证这个猜想，来自英国癌症研究所等机构的研究人员在一项3期临床实验中评估了卡铂和另一个机制不同的药物—多西紫杉醇治疗无选择晚期三阴性乳腺癌患者的疗效。他们使用了一种预先设计的特殊方法分析了携带BRCA1/2突变的患者和BRCAness亚群的患者的生物标记物-治疗相互作用。实验的主要终点是客观反应率（ORR）。

       结果发现在不考虑病人亚群的情况下（376人，188名接受卡铂治疗，188名接受多西紫杉醇治疗），病人对卡铂的反应率并没有比多西紫杉醇高（ORR, 31.4% versus 34.0%; P = 0.66）。相反，在携带BRCA1/2突变亚群的病人中，卡铂组病人的ORR是多西紫杉醇组的两倍（68% versus 33%, 生物标记物-治疗相互关系P = 0.01），而在BRCA1甲基化、BACR1 mRNA表达水平低以及Myriad HRD测试得分高的人群中并没有这种效果。治疗和基础表型亚群的相互作用是由于对多西紫杉醇的高响应率导致。

       因此研究人员认为晚期三阴性乳腺癌患者也许由于携带BRCA1/2突变，在使用铂类药物化疗时获益，但是无法由于BRCA1甲基化、BACR1 mRNA表达水平低或者Myriad HRD分析获益。此外，对于基础表型癌症的基因表达分析也可能影响治疗选择。

参考资料：

Andrew Tutt et al.Carboplatin in BRCA1/2-matuted and triplenegative breast cancer BRCAness subgroups:the TNT Trial. Nature Medicine (2018). nature.com/articles/doi:10.1038/s41591-018-0009-7

来源：鼎晶生物