关于PD1耐药问题的探讨

最近在论坛里看到有患者在使用PD1取得良好效果后出现耐药的消息，深感痛心，决定再次提笔写下以下文字，供大家参考。
第一，要分清楚耐药的两种情况。一种是患者用药之后效果很好，停药之后复发，但是再用PD-1抗体还是会有效。在黑色素瘤复发病人里，这一类病人占了50%左右。这类复发患者，并不是真正的耐药。另外一种是耐药性的复发。比如有些患者用药还未停止，已经消退的肿瘤(达到PR标准)又生长起来，但这部分患者的比例较小，还没有引起很多关注。已经有证据表明，这部分患者的PD-L1/PD-1还在表达。可能是因为其他免疫逃逸通路代偿性活跃起来了（如TIM3）。目前已经有最新的临床实验表明，采用TIM3抑制剂联合PD1抑制剂的方法，可以克服PD1耐药的问题。针对这些新通路的药物，还有很多基础研究和临床试验需要去做，因此还需要一些时间。
第二，关键的问题来了，如何避免PD1耐药？我认为要避免耐药，应该从如何用药，何时停药入手。PD-L1/PD-1这种通路有免疫反应导向作用，而不仅仅是简单的一个负反馈。就好像是一个方向盘一样，阻断抗体只要把方向盘转过来，不仅是消除抑制，还可以把整个免疫反应的方向转型，使之向着清除肿瘤的方向发展。这一点和靶向治疗不同，靶向治疗需要一直用药来阻断或者干扰靶点，因为它不能去掉靶点或者改变整个的方向。基于免疫药物的这种特性，我认为PD1的用药应该采用“先猛后缓，尽早停药”的原则。下面我通过我爸的用药过程，说明我是怎样落实这个原则的：首先，我们的第一针联合了yervoy，打头阵的第一针是最“猛”的。这针下去后，敏感标志物CA199明显下降，判断药物起效；第二针单药k，与第一针间隔三个星期，期间密切检测CA199数值，保持100/天的下降速度，说明药物持续起效；第三针，间隔开始拉长，拉长为4周，持续监测CA199，数值保持100/天的下降速度。且在本周期内，下降到正常范围内；第四针，间隔再拉长至5周，持续监测CA199数值，保持在正常值范围内；第五针，间隔拉长至6周，CA199持续正常；第六针，间隔拉长到8周，CA199保持正常。然后我们就停药了。后续只是保持对CA199的监测。我们只在第一针联用了y药，在确定药物起效后，逐步放缓了用药的步伐，直至停药。直到今天，我父亲都保持完全缓解状态。我觉得这与我们用药和停药的技巧是高度相关的。总之大家记住我的原则“先猛后缓，尽早停药”，在确保药物有效的基础上尽量拉长间隔，直至停药。或许这就是克服耐药的关键。