214、26113联爱方案（转）

解析（AP26113）及联合爱必妥方案


　　(AP26113)于2017年4月28日被美国FDA批准用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

给药方案
　　第一周，90mg每天一次，空腹或随餐口服。如果可以耐受，第二周起，增量到180mg每天一次。

　　对于有吞咽固体困难的患者，用50毫升纯净水分散Brigatinib在容器中，搅拌直至药物被完全分散后，立即吞咽或通过鼻咽管给予。

　　Brigatinib的最大耐受剂量仍未确定，临床试验中，有12位患者服用240mg(3级及以上不良反应有呼吸困难8%，乏力17%，低氧血症8%，脂肪酶升高17%，腹泻17%和低钠血症8%)，2位患者服用300mg(3级及以上不良反应有呼吸困难50%，低氧血症50%)。

延伸阅读

Alunbrig(Brigatinib)美国FDA版说明书

临床疗效

　　与其它二代ALK抑制剂相比，Brigatinib治疗克唑替尼耐药NSCLC患者的疗效最佳，客观有效率：90mg组51%，180mg组55%;中位无进展生存期：90mg组9.2月，180mg组16.7月。脑转移患者颅内有效率：90mg组50%，180mg组67%;中位无进展生存期：90mg组12.8月，180mg组18.4月。

　　临床试验组内无脑膜转移患者疗效数据，在真实世界里有二名ALK阳性脑膜转移患者服用Brigatinib有效(剂量分别为180mg QD和240mg QD)。

　　ALTA临床试验中，虽然180mg组疗效更好，但90mg组患者出现疾病进展后加量到180mg，中位生存期与180mg组患者没有显著性差异。

　　Brigatinib对ALK G1202R突变有中等活性，如果携带该类突变的患者出现进展，在副作用耐受的情况下，可从180mg每天一次加量到240mg每天一次，否则换用Lorlatinib或化疗。

　　Brigatinib虽然对ROS1融合及ROS1 L2026M突变有活性，但药厂并无相关临床试验。

　　临床试验里纳入了42名EGFR突变NSCLC，只有2名患者肿瘤部分缓解，其中1名为EGFR Del 19/T790M，Brigatinib 120mg BID，第二个月就进展了;另1名为EGFR Del 19，Brigatinib 120mg QD。由于表1的体外肿瘤细胞株数据可知，Brigatinib 180mg每天一次时，血药浓度值低于抑制EGFR T790M突变肿瘤所需的IC90值(抑制90%肿瘤细胞生长时的药物浓度)。

药物相互作用

　　如果与强CYP3A抑制剂同时给药，包括大环内酯类抗生素(如泰利霉素)，抗真菌药(如意曲康唑)，抗病毒药(如利托那韦)，苯哌嗪抗抑郁药，葡萄柚或葡萄柚汁等，Brigatinib的剂量需要减半。

　　避免与强CYP3A诱导剂的同时给药，如苯妥英钠，利福平，卡马西平，圣约翰草等。

　　奥美拉唑等抗酸药对Brigatinib的影响未知。

常用辅助药物

　　营养心肌：能气朗(辅酶Q10片)和万爽力(盐酸曲美他嗪片)等。

　　心力衰竭：达利全(卡维地洛片)、康忻(富马酸比索洛尔片)和倍他乐克(酒石酸美托洛尔片)等。

　　改善肝功能：易善复(多烯磷脂酰胆碱胶囊)和利加隆(水飞蓟素片)等。

　　抑制胃酸：达喜(铝碳酸镁片)、洛赛克(奥美拉唑胶囊)和耐信(埃索美拉唑镁肠溶片)等。

　　腹泻：思密达(蒙脱石散)和易蒙停(盐酸洛哌丁胺胶囊)等。

　　便秘：福松(聚乙二醇4000散)和杜密克(乳果糖口服溶液)等。

　　胃黏膜保护剂：康复新液等。

　　高血压：络活喜(苯磺酸氨氯地平片)和代文(缬沙坦胶囊)等。

　　利尿剂：螺内酯片和呋塞米片等。

　　高血糖：格华止(盐酸二甲双胍片)等。

　　高血脂：舒降之(辛伐他汀片)和立普妥 (阿托伐他汀)等。

　　间质性肺炎：地塞米松片、泼尼松片和美卓乐(甲泼尼龙片)等。

　　皮疹：美满霉素(盐酸米诺环素胶囊)等。

　　恶心呕吐：胃复安(甲氧氯普胺片)、昂丹司琼片和格拉司琼片等。

　　注：不建议自行购买药物服用，请在医生指导下使用。

间质性肺炎

　　ALTA临床试验中，90mg组发生间质性肺炎的患者比例是3.7%，90→180 mg组是9.1%。几乎所有的间质性肺炎都发生在第一周，而且在加量到180mg剂量后并没有新增或复发。

　　在服用Brigatinib第一周内，观察患者是否出现疑似间质性肺炎的症状，如发热、咳嗽、气急、胸闷、低氧血症或呼吸困难等，CT或胸片显示有肺部磨玻璃影或肺泡弥漫性损伤等，及时就诊和处置。

　　间质性肺炎是具有潜在逆转可能的急性肺损伤性疾病，如在病变早期及时治疗，可能会康复而不遗留肺部阴影或仅有少许条索状阴影。

　　治疗方法：吸氧 糖皮质激素，如有合并感染，联用抗生素。足剂量，足疗程。

　　如果级别是1-2级间质性肺炎，经治疗恢复后，可重新服用Brigatinib，但需减量开始。

　　如果是3-4级或复发的1-2级间质性肺炎，永久停药，如果没有其它抗肿瘤治疗方案可用，权衡收益和风险后，也可考虑继续使用Brigatinib。

　　对于有间质性肺炎史、肺部放疗史、慢性阻塞性肺疾病或高龄的高风险患者，可在服用Brigatinib的头二周内，同时口服地塞米松片(0.75mg*3每天)或泼尼松片(5mg*3每天)。

ALK耐药机制

　　ALK E1210K/F1174L、I1171H/D1203N/G1269A、E1210K/ S1206C和G1202R等。

　　转小细胞肺癌。

　　MET扩增。

　　Ras/Raf/MEK/ERK信号通路激活

Brigatinib联合爱必妥

　　今年的《自然通讯》杂志报道了Brigatinib对EGFR Del 19/T790M/C797S顺式突变肿瘤细胞株有一定活性，见图1。

　　爱必妥(西妥昔单抗)与EGFR结合阻断磷酸化和与受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。爱必妥还可以使细胞膜表面的EGFR内化，表达量下调。

　　爱必妥联合Brigatinib，可以增强Brigatinib对EGFR Del19/T790M/C797S顺式突变的活性，而爱必妥联合奥希替尼对该突变无效，见图2。

　　接种EGFR Del19/T790M/C797S顺式突变肿瘤细胞的小鼠，接受Brigatinib75mg/kg每天一次单药，以及联合爱必妥1mg每周三次，见图3。Brigatinib联合爱必妥组，小鼠的肿瘤体积持续缩小;爱必妥单药不能缩小肿瘤，而Brigatinib单药无效。

　　按表2临床数据换算，Brigatinib 75mg/kg每天一次的小鼠剂量

相当于270mg每天一次的人体剂量。

　　爱必妥的药代动力学呈非线性特征，参考爱必妥联合阿法替尼临床试验数据，爱必妥250mg/m2每二周一次。


　　对于经奥希替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者，发生EGFR Del19/T790M/C797S顺式耐药突变后，如果无法接受化疗、免疫治疗或小分子抗血管生成药的治疗，权衡收益和风险后，可尝试Brigatinib联合爱必妥方案，剂量方案见表3。

　　一位晚期NSCLC中国女性患者，66岁，左肺原发，右肺转移，胸腔和心包积液，多发骨转移，多线治疗，奥希替尼耐药后，肺部结节增大，胸水增多，呼吸困难，无法行走，检测胸水发现EGFR Del 19/T790M/C797S顺式耐药突变，开始尝试

Brigatinib 120mg QD联合易瑞沙 250mg QD一月，病情稳定。之后开始Brigatinib 140mg QD联合爱必妥 400mg每周一次，

状态明显改善，二个月后CT复查，左肺结节和胸水较前略有好转，心包积液不变，骨转移稳定，但有疼痛。该患者无法耐受Brigatinib 180mg QD的剂量。