了解不同的乳腺癌/卵巢癌风险评估

乳腺癌卵巢癌易感基因BRCA1/2的遗传检测能够鉴别高风险个体，帮助有家族史的个体制定合理的医疗管理方案，如建议在较早的年龄进行预防性筛查，行预防性乳腺／卵巢切除术或预防性化学治疗。但是，遗传检测费用相对较高并且可能为个体带来负面心理影响，因此，需要在检测前进行有效的遗传咨询服务，针对最有可能检测为阳性结果的个体开展检测。预测个体携带致病基因突变频率及癌症风险的数学模型能够为遗传咨询提供理性基础。

彻底了解风险分析原则，搭建可实现的数学模型对于任何一个进行干预咨询的人来说都是至关重要的。对于遗传性乳腺癌来说，对其风险因素的了解最早可追溯到1713年，由于修女相较于一般女性患乳腺癌的比例更高，使得人们发现生育情况会影响乳腺癌患病风险；1896年，发现卵巢功能与乳腺上皮功能相关，1993年文献报道家族内乳腺癌和卵巢癌存在强烈相关性，拥有一名或两名患卵巢癌的一级亲属，其一生发生乳腺癌的风险分别为13%和31%，患癌风险取决于受影响亲属的数量及亲属的发病年龄；1970年发现35岁以后生育的妇女相较于20岁以前足月妊娠的女性患乳腺癌的风险增加3.6倍；而大量的流行病学证据也进一步证明了乳腺癌发病率和生殖因素的关系，例如初潮年龄、第一次和最后一次活产年龄及绝经年龄等，此外良性乳腺活检、非典型性增生、小叶乳腺癌等因素都与乳腺癌的发生密切相关。总的来说乳腺癌风险评估的三个主要因素包括家族史、生育史及个人良性乳腺疾病史。本文针对现有风险评估软件描述其风险分析的基本组成部分，并简要分析其优劣。

Gail模型

Gail模型基于参加乳腺癌检测示范项目（BCDDP）即美国第二次大型乳腺X光检查试验的人群，在1973年－1980年间共收集284,780名白人女性的流行病学和风险因素数据集。Gail按照风险因素将这些人群分成定义良好的两组，并计算每一组成员的乳腺癌发生概率。在评估了大量个体风险因素和风险因素组合后，Gail将年龄、初潮年龄、乳房活检次数、初次生育年龄、一级亲属患乳腺癌个数确定为风险评估因素，并确定每个因素的相对风险（RR）并参考普通人群妇女累积乳腺癌风险及非乳腺癌原因致死的死亡率进行修正。

Gail模型本身是一个巨大的成就，但其应用受到开发它的数据集的限制，由于数据来源是进行乳房X光检查的女性，所以Gail仅适用符合筛查指南的妇女，其次该模型只适用于白人妇女，缺乏其他种族女性的数据库，最后，Gail认为侵袭性乳腺、原位导管癌和原位小叶癌是乳腺癌相关事件，而最新的病理生理学研究表明，原位小叶癌不应该包含在乳腺癌事件中，而原位导管癌是否纳入需进一步讨论，但在Gail 的迭代模型中，只纳入了浸润性乳腺癌的一级亲属，同时忽略了二级或三级亲属的患病影响。

Claus模型

1980-1982年期间，疾病控制中心收集了参与SEER计划中癌症和类固醇激素研究的4730名白人乳腺癌患者，同时匹配了4688名无乳腺癌的对照受试者。该模型基于亲属患乳腺癌及其诊断年龄来进行乳腺癌风险评估，初始模型只包括母亲和姐妹，更新后涉及所有二级亲属（包括姑姑、阿姨和祖母、外祖母）。该模型支持罕见的常染色体显性遗传的等位基因引起乳腺癌易感性增加的现象。Claus是一个很好的家族史模型，但没有涉及与乳腺癌发病相关的病史信息如双侧乳腺癌、卵巢癌等，同时忽略了Gail模型涉及的非家族史信息。

BRCAPRO模型

BRCAPRO是基于杜克大学统计与决策科学研究所的统计数据发展而来的，计算当携带BRCA突变时年龄特异性的乳腺癌发生概率。该模型根据已观察到的BRCA基因突变的携带者和非携带者乳腺癌和卵巢癌的发生率来计算某个个体基于家族史的突变频率，是在贝叶斯概率模型的似然比的基础上计算的“条件”概率，即鉴于受影响和不受影响的亲属模型，判定个体携带BRCA基因突变的概率，根据携带突变概率，计算最终发展为乳腺癌的可能性。模型中设定每个人都有一对等位基因，且每个基因受影响的概率一致，称为先验概率，给定人群中每个人都具有相同的先验概率；而基于家族癌症史的某些元素，计算携带突变的可能性称之为后验概率，随着家庭成员患乳腺癌或卵巢癌病史和年龄信息的增加，计算的复杂性也随之增加，但同时所得结果的可靠性也有所增强。

计算的准确性完全取决于客户所属群体的BRCA基因突变频率，无论是欧裔美国人、东欧犹太人、冰岛人还是其他人种。虽然对这些频率的合理估计可用于一些其他人群，但仍然存在一定的争议。其次，携带突变者的累积发生率与突变基因的外显率相关。BRCA1突变携带者患乳腺癌的估计值为56-85%，这些结果存在巨大争议。最新更新的BRCAPRO模型基于301个BRCA基因突变检测家族的数据，并对基因外显功能进行了调整。最后，和Claus一样，BRCAPRO充分考虑了家族史的重要性，但是忽略了Gail模型涉及的非家族史信息，也可能不了解与BRCA基因突变相关的家族聚集现象。

BOADICEA模型

该模型结合普通人群的1484个乳腺癌患者和156例多病例家族的数据集，基于乳腺癌和卵巢癌复杂的分离分析开发的。涉及基因除BRCA1/2外还包含多个低外显率基因，分析多基因微小累积效应对乳腺癌风险的影响，此外还包含家族聚集和改变BRCA1/2携带者的乳腺癌风险的遗传修饰功能。模型还涉及对侧乳腺癌的发病风险及双胞胎姐妹的发病率分析。BOADICEA模型不断迭代和更新，目前已开发至第三版。

最新版本的BOADICEA是基于2785个家系进行更新的，其中分离出537个BRCA1或BRCA2突变，能够针对多基因多癌症（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌）进行风险评估计算。目前BOADICEA作为国家健康与护理研究所临床指南CG164的风险评估工具，已经被几个国家纳入家族性乳腺癌管理的指导方针。

BOADICEA在以下几个方面进行了更新：

1、更新多人群癌症发生率的统计模型
BOADICEA考虑家族中乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的发生。为了提供一致的模型，所有假定的遗传效应的乳腺癌和卵巢癌发病率都与人群发病率一致。由于乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的发病率随时间的推移有所增加，因此，BOADICEA在不断更新中一直参考最新的癌症发病率（数据来源：来自CI5的1960-1992年数据；来自国家统计局的1992－2010年数据）。这三种癌症的发生率因地理位置而异，目前已有超过45个国家使用BOADICEA，所以，新更新的版本同时包括其他国家特有的发病率（包括澳大利亚、冰岛、新西兰、挪威、瑞典和美国等其他地理区域的发生情况）。

2、更新一般人群乳腺癌和BRCA1/2携带者人群中肿瘤病理特征分布
最近更新的BOADICEA纳入乳腺肿瘤病理学信息，将乳腺癌亚型视为不同的疾病终点，激素受体状态（ER、PR、HER2）和基础标记物（CK5/6和CK14）作为模型的影响因素之一并根据CIMBA数据中获得BRCA1/2突变携带者的ER和TN肿瘤状态的年龄特异性比例。

3、改进算法并更新网页交互页面
为了充分利用遗传模型在未来的预测潜力，有必要将已知的乳腺癌易感性变体（如常见的SNP）和罕见的中度风险变体（如ATM、CHEK2、PALB2和BRIP1）。但是目前的算法和单处理器的限制，并入额外的遗传效应将导致运行时间呈指数增长。BOADICEA模型实施独立的FORTRAN计划（BFP），并在此基础上开发Web应用程序，这是一个友好的BFP的Web（BWA）界面，便于卫生保健专业人员和公众人士更容易的运行BOADICEA计算，目前，BWA广泛用于遗传咨询，拥有超过450个国家的3000个注册用户。

Tyrer-Cuzick 模型

该模型能够评估具有非典型增生的女性未来10年发展为乳腺癌的概率，对1967年－1991年间进行良性乳腺活检的9376名妇女，其中331名被鉴定为非典型性增生。收集每名女性的风险因素搭建Tyrer－Cuzick，并以此计算10年内发展为乳腺癌的个体风险。该模型涉及的因素包括BRCA1／2突变携带者状态和月经初潮、平均年龄、第一次分娩年龄、绝经年龄、非典型增生、原位小叶癌、身高和身体质量指数。使用良性乳腺活检时患者的年龄作为风险评估的年龄。

试验的中位随访时间为14.6年，64／331（19%）名女性发展为浸润性乳腺癌，非典型性增生的最初10年，31名女性发展为浸润性乳腺癌，而Tyrer－Cuzick模型预测为58.9。观察／预测率为0.53（95%CI，0.37-0.75），统计学一致性为0.540，这表明Tyrer－Cuzick模型在个体层面上不能明确区分是否发生浸润性乳腺癌，显著高估了非典型妇女乳腺癌的风险，个别风险评估显示预测风险与浸润性乳腺癌发展之间的一致性差。 因此，我们不能推荐使用Tyrer-Cuzick模型来预测非典型增生的妇女10年乳腺癌风险。

使用基于流行病学数据的数学模型进行乳腺癌风险评估是有效的，在专门的风险评估诊所使用各种模型是有帮助的，但这需要深入了解每个模型的相对优势和劣势。由于这些模型分配了发生乳腺癌的百分比概率，所以只能将个体大致分为相对于一般人群的低，中等或高风险。理想情况下，未来乳腺癌风险评估将基于来自个体的蛋白质和DNA的分析，而不是来自定义的人群的发病率数据，并将更准确地确定谁将会和谁将不会发展成乳腺癌。然而，在这样的时间之前，验证的数学模型将在实施风险降低策略之前为风险/效益分析创造有价值的工具，并且将有助于搜索可以替代模型的生物标志物。