PD-1/PD-L1三大抗体与非小细胞肺癌的关系

以“PD-1/PD-L1”为代表的免疫抑制剂在癌症研究和治疗领域大放异彩，展现出令人鼓舞的临床效果，为患者的重生带来了崭新的希望。“PD-1/PD-L1”是人体免疫系统的重要组成部分-T细胞上的一个药物靶点，针对这一靶点设计的药物可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作用，从而唤醒患者自身的抗肿瘤效应。目前有三种药物都被批准用于非小细胞肺癌治疗的PD-1/PD-L1抗体药物，分别是Opdivo（Nivolumab）、Keytruda（Pembrolizumab）和Tecentriq（Atezolizumab）。

PD-1/PD-L1抗击非小细胞肺肺癌

Opdivo 斩获6个癌症的治疗批准，自从2014年被FDA批准上市以来，获批的适应症不断增加，目前的适应症包括六个癌种（非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈部癌、膀胱癌和经典霍奇金淋巴瘤）。从这个数字也看到Opdivo很可能是未来抗癌的明星药物。

Opdivo治疗非小细胞肺鳞癌和非鳞癌五年生存率近似

在2017年4月3日，第一份Opdivo治疗晚期非小细胞肺癌的5年生存数据被披露。在纳入的129名接受化疗晚期非小细胞肺癌患者中（临床试验：CA209—003），接受Opdivo的晚期非小细胞肺癌患者5年生存率（很重要的指标）高达16%。国内目前是2%。

（数据来源：百时美施贵宝公司CA209-003临床研究，使用纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌，可将患者5年生存率首次提高至16%）

按照病理角度（肺鳞癌和非鳞癌）对比

按照PD-L1表达高低对比

Opdivo使小细胞肺癌2年生存率30%

2016年末，Opdivo联合Yervoy治疗复发性小细胞肺癌的I/II期研究也公布了研究结果，客观缓解率为25%，预计2年总生存率达到30%，并且试验未观察到新的不良反应发生。2017年的NCCN指南中对于小细胞肺癌治疗（基于前面提到的临床试验结果。）——将免疫治疗写入小细胞肺癌二线治疗。

Keytruda治疗非小细胞肺癌逐步进入到一线方案

Keytruda治疗非小细胞肺癌也是从末线开始的（2015年）；随后在2016年成为二线治疗方案；今年5月1日获得联合化疗的一线治疗方案。

2015年FDA基于一项代号为KEYNOTE-001研究中，入组时不限制是否初治或治疗失败的患者、不限制病理诊断为肺腺癌或肺鳞癌，结果显示，NSCLC患者对该药的总反应率为23.5%，其中肺鳞癌患者的总反应率为26.3%。不过，在PD-L1表达率大于50%的强阳性肺鳞癌患者中，药物反应率可以达到50.0%，这部分强阳性的患者占全部肺鳞癌患者的25.2%。

2017年5月10日（美国时间），美国FDA加速批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗（培美曲塞+卡铂）的联合用药方案作为非小细胞肺癌一线治疗方案。

此次批准是基于KEYNOTE-021临床试验，该试验已在顶级医学杂志《The Lancet Oncology》发表的数据显示，其中已入组的123名既往未化疗的上述患者队列中，Keytruda联合化疗的缓解率达到55%，提高到化疗（29%）的近2倍。特别需要提出的是，相对于Keytruda单药使用，联合化疗（培美曲塞+卡铂）时不再要求做PD-L1检查。说明此项试验的效果与PD-L1水平无关。

Tecentriq是第一个被FDA批准上市的PD-L1抗体药物

Tecentriq属于PD-L1抗体药物，也是第一个被FDA批准上市的PD-L1抗体药物（2016年5月）。在晚期NSCLC治疗的研究结果（OAK）：相比于化疗，Tecentriq将多线NSCLC患者的总生存期进一步延长了4.2个月（13.8个月 vs 9.6个月），并且表达或不表达PD-L1的患者都能从治疗获益，副作用也相对较小。目前阿特珠单抗的价格较高。

2017年，NCCN（美国国立综合癌症网络）治疗指南在非小细胞肺癌进行了更新。

新版指南对PD-L1抗体 Atezolizumab 作为NSCLC的二线或三线治疗作了推荐。Atezolizumab与Opdivo、Keytruda的益处和毒性相似，在讨论肺癌的免疫治疗时，有专家指出Atezolizumab是一个更“经济”的药物。

参考文献：GettingerS, et al. J Clin Oncol. 2018;36(17):1675-1684