EGFR用免疫治疗真没效？

EGFR用免疫治疗真没效？耐药后T790M阴性NSCLC更可能从纳武单抗治疗中获益

阅读本文大约花费你3分钟时间，读完后，你将明白EGFR突变患者EGFR-TKI耐药进展后，T790M阴性的患者接受纳武单抗治疗获益比T790M阳性患者大。

近日欧洲肿瘤内科学会官方期刊《肿瘤学年报》发表了一个日本的回顾性研究，该研究发现EGFR突变NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗而耐药进展后，如果T790M阴性则更可能从纳武单抗治疗中获益，这可能是因为这些T790M阴性患者PD-L1表达水平更高。

研究对象
PD-1抑制剂治疗EGFR-TKI获得性耐药的EGFR突变NSCLC疗效尚不明确，不同EGFR-TKI耐药机制对PD-1抑制剂疗效的影响也不清晰，为此日本的研究人员回顾了25例EGFR突变患者的PD-L1表达水平、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度、T790M状态、肿瘤DNA全外显子测序数据，这些患者EGFR-TKI耐药进展后均接受了纳武单抗治疗，作为队列A。

此外为了验证队列A的发现，研究人员还回顾了另外60例EGFR突变患者的PD-L1表达水平、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度、T790M状态，这些患者均是EGFR-TKI耐药后疾病进展，作为队列B。


队列A接受纳武单抗治疗的客观缓解率（ORR）是20%，疾病控制率（DCR）是36%，T790M阴性患者ORR（24% VS 13%）、DCR（47%VS 13%）均高于T790M阳性患者。

队列A中纳武单抗治疗的ORR随着患者PD-L1表达水平提高而提高，PD-L1表达≥1%、≥10%、≥50%对应的ORR分别是38%、75%、100%。

队列A中位无进展生存期（PFS）是1.5个月（Fig1 A），其中T790M阴性患者的中位PFS是2.1个月（Fig1 B绿色曲线），T790M阳性患者的中位PFS是1.3个月（Fig1 B蓝色曲线）。从图表中可以看到有超过10%（1例）的T790M阴性患者PFS超过12个月。

虽然中位随访至7.3个月时，中位总生存期（OS）数据仍未成熟，但OS曲线（S2 B）仍然提示T790M阴性患者接受纳武单抗治疗有OS获益（HR 0.38）。

队列A中PD-L1≥1%的患者中位PFS相比PD-L1<1%的患者延长（2.1个月VS1.3个月，Fig2 A）。

随着患者PD-L1表达水平提高到≥10%、≥50%，中位PFS有明显延长趋势，分别是8.1个月和未成熟（S1 A、B绿色曲线）。

Fig2 B、C、D分别是肿瘤浸润CD8 T细胞、CD4 T细胞、FOXP3 T细胞密度，图左侧黑色数据点代表纳武单抗治疗客观缓解患者群，图右侧蓝色数据点代表纳武单抗治疗无缓解患者群。可以看到只有高肿瘤浸润CD8 T细胞密度与纳武单抗治疗客观缓解相关。

队列A、队列B患者中PD-L1≥1%的比例都与T790M状态无关，而队列A、队列B患者中PD-L1≥10%、≥50%的比例均是T790M阴性患者群明显高。

队列A、队列B患者中CD8 TIL计数与T790M状态无关，但T790M阴性患者群同时PD-L1高表达（≥10%或≥50%）和CD8 TIL高计数的比例更高（高于或等于中位数）。

纳武单抗治疗客观缓解的患者群中每个肿瘤非同义突变负荷中位数是101，显著高于无缓解的患者群，而肿瘤非同义突变负荷跟T790M状态无关。

可见纳武单抗治疗客观缓解的患者，多数是一线EGFR-TKI治疗PFS较短（不足10个月），PD-L1高表达，有两例是MET扩增，肿瘤非同义突变负荷较高。而纳武单抗治疗无缓解的患者，多数一线EGFR-TKI治疗PFS较长（超过10个月），PD-L1表达较低，肿瘤非同义突变负荷较低。


结语
此次回顾性研究显示EGFR突变患者EGFR-TKI耐药进展后T790M阴性患者接受纳武单抗治疗获益比T790M阳性患者大，这可能是因为T790M阴性患者PD-L1表达水平更高。此外具有高CD8 TIL密度、肿瘤非同义突变负荷的EGFR突变患者，接受纳武单抗治疗疗效更好。MET扩增是T790M以外的EGFR-TKI耐药机制之一，研究中发现MET扩增的两例患者PD-L1高表达，接受纳武单抗治疗均获得缓解，提示MET扩增、PD-L1导致EGFR-TKI耐药的机制需要进一步研究。
此研究是回顾性研究，样本也较少，因此其结论需要更大规模的临床试验验证，目前正有两个相关临床研究正在进行，分别是WJOG8515L（II期）和Checkmate722（III期）。

文章读完了，恭喜你知道了T790M阴性患者PD-L1表达水平更高，它可能会导致EGFR突变患者EGFR-TKI耐药进展后T790M阴性患者接受纳武单抗治疗获益比T790M阳性患者