【转】ALK四代药要来了

原创 2017-03-19 老马 希望树
TPX-0005是美国TP Therapeutics公司研发的ALK/ROS1/TRK/SRC小分子抑制剂，结构式见图1，靶点活性见表1和表2。
克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的继发耐药机制中，30%为ALK酪氨酸激酶结构域的突变，例如L1196M、C1156Y、G1202R、S1206Y和G1269A等；70%为旁路激活和上皮间质转化（EMT）等。旁路激活和EMT也是克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib和Lorlatinib的主要原发耐药机制。SRC抑制剂AZD0530可以解决旁路激活和EMT问题，体外人体肿瘤细胞株的实验结果显示，联合AZD0530可以恢复ALK-TKI敏感性。TPX-0005具有类似Lorlatinib的广谱ALK突变活性，对G1202R的抑制能力更强。TPX-0005的分子量比Lorlatinib更小，很可能具备不弱于Lorlatinib的强大穿透血脑屏障能力。TPX-0005的SRC活性类似AZD0530，图2，3。
TPX-0005的一期临床试验即将在全球开始招募患者，有兴趣者可以发邮件询问美国科罗拉多大学癌症中心Robert C. Doebele博士，图4。

原创 2017-03-19 老马 希望树
资料来源：WO 2017/015367 A1