化疗患者的营养治疗

(一)化疗患者营养治疗的适应证

1.对肿瘤化疗患者的营养筛查和评估应在肿瘤诊断时及治疗期间进行,并在后续的每一次随访中重新评估。

肿瘤患者营养不良发生率高,影响患者的预后[20,21],通常能够通过营养治疗得到纠正[22]。营养风险筛查有助于早期发现和治疗有营养风险的患者。肿瘤化疗患者,由于疾病本身的原因,以及化疗的不良反应,普遍存在食物摄入减少和营养素摄入不平衡,对这些患者进行营养筛查和评估,以及适当的营养治疗可能改善患者的临床预后。

在肿瘤确诊时即应开始定期评估患者的营养摄入、体重变化和BMI,并根据临床状况的变化进行再次评估;对筛查异常的患者,应进行更全面的临床综合评估,了解其营养和代谢紊乱的原因及严重程度,制订合理的营养治疗策略和实施计划。

有前瞻性的队列研究表明:营养筛查可能改善患者的临床结局[22],但尚缺乏随机临床研究的证据证实。

2.已存在营养不良或营养风险的化疗患者,推荐给予营养治疗[23-29]。

体重丢失≥20%、PG-SGA定性评估为重度营养不良、PG-SGA评分≥9分的非终末期患者是营养治疗的绝对指征;体重丢失10%~19%、PG-SGA定性评估为中度营养不良、PGSGA评分4~8分者是营养治疗的相对指征[30]

3.化疗严重影响摄食时,如每日摄入能量低于60%目标需要量超过1~2周、预计患者将有7天及以上不能进食、因摄入不足导致患者体重丢失,建议启动营养治疗。

化疗导致的不良反应,如消化道黏膜损伤、骨髓抑制、感染等,严重影响患者食欲或进食，在肿瘤导致的代谢异常的基础上进一步加重机体营养不良[14]。

营养治疗能够增加化疗患者能量和蛋白质的摄入,提高化疗患者的生活质量、体重、瘦体组织,提高患者对化疗的耐受性,保证化疗完成率,从而改善临床预后[17,18,25,31]。目前认为,患者不能进食超过1周或估计能量摄入量低于60%目标需要量超过1~2周,即为食物摄入不足[19]

4.对经口摄入较少的肿瘤化疗患者,推荐通过个体化营养教育和膳食指导结合口服营养的调整,确保充分的营养摄入。

多数肿瘤化疗患者很可能出现厌食、胃肠道功能受损或体重丢失。化疗前体重丢失与剂量限制性毒性增加、体力及精神状态差、生活质量低及生存期缩短相关[32]。肌肉减少也与化疗不良反应增加相关[33]。营养治疗能提高肿瘤化疗患者的生活质量、体重、瘦体组织含量,并改善临床预后[25,31]。稳定体重可显著延长胃肠道和肺部肿瘤患者的生存期[20]。当患者出现经口摄入明显减少所致的营养不良时,营养教育和膳食指导结合调整ONS可以改善营养摄入、提高生活质量以及稳定体重[17]。一项针对628例接受化疗的结直肠癌患者的大型研究结果显示:接受营养教育和膳食指导、ONS剂及甲地孕酮等营养治疗的患者生存期更长[34]。两项系统回顾和meta分析证实了营养治疗对改善临床结局的作用[17,35]。其中,Halfdanarson等[35]研究了营养指导对生活质量的影响,接受营养指导的患者生活质量有改善,虽未达到统计学意义(P=0.06),但提示对口服摄入量较低或存在体重丢失的患者进行营养指导是合理的。

在患者接受化疗期间,需常规评估患者的营养摄入及体力活动情况,及时发现体重丢失、肌肉量减少和功能降低,早期进行干预。对化疗引起的医源性营养状态恶化,应进行预防或对症支持治疗。推荐通过个体化营养教育和膳食指导结合ONS,确保充分的营养摄入,以维持稳定的体重和一般状况。

5.头颈部肿瘤合并吞咽困难、严重口腔黏膜炎患者,经口摄入不足时,管饲比口服更有效,建议尽早管饲给予肠内营养。需要长期管饲时(>4周),建议行内镜下经皮胃造瘘术等支持通路。

对于因肿瘤导致经口摄食困难或食物难以通过消化道而导致的能量摄入不足的患者,可以通过肠内营养管饲来维持营养状态。研究证实,食物摄入不足的患者应用肠内管饲比经口喂养更有效,早期给予肠内营养与延迟或不给予肠内营养相比,患者体重明显增加,治疗中断和再入院率均降低[36]。

6.对接受高剂量化疗的患者,入院时应进行营养筛查和评估,并每周进行评估监测,有营养风险或营养不良时,尽早开始营养教育和膳食指导、ONS、肠内营养和/或肠外营养的营养治疗,保证充足的营养摄入。

对接受高剂量化疗的患者,部分患者在入院时已有营养不良,化疗后不良反应(包括恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻和感染等)严重且发生率高,会进一步影响患者经口进食,引起体重丢失,对临床预后有不良影响[37,38]。推荐这部分患者入院时应进行营养筛查和评估,并每周评估,有营养风险或营养不良时,尽早开始包括营养教育和膳食指导、ONS、肠内营养和/或肠外营养的营养治疗,保证充足的营养摄入[19]。需要接受肠外营养的患者,推荐请专业团队制订个体化

肠外营养方案[39]。

7.在化疗期间,推荐患者在可耐受范围内保持体力活动,保持适量的有氧运动和/或抗阻力训练以维持肌肉量。

肿瘤患者活动减少会增强分解代谢信号,使肌肉对合成代谢因子不敏感,导致肌肉萎缩。低运动量、不运动和接受抗肿瘤治疗,都会严重影响肿瘤患者的肌肉量[19]。研究显示,体力活动对调节胰岛素相关通路,改善循环胰岛素水平及炎症指标有益[40]。运动可以维持或明显改善肿瘤患者的有氧代谢能力,降低肌细胞分解代谢,增强肌细胞合成代谢,增加肌肉强度,减轻炎症反应,减少疲劳和焦虑,改善生活质量,延缓恶液质的发展[41]。

多个基于RCT的meta分析结果认为:运动适用于各个分期的肿瘤患者且具有良好的耐受性和安全性,包括晚期肿瘤患者[42]。因此,运动应整合到肿瘤综合治疗方案之中。我们建议接受化疗的肿瘤患者避免久坐的生活方式,根据自身体力状况选择合适的运动方式和运动量,如每天步行,可降低不运动引起的肌肉萎缩风险,或专业教练指导下的体能锻炼。每次持续10~60min,每周3~5次。有氧运动和抗阻运动比一般运动更能改善肌肉力量,在这一方面抗阻运动似乎更优于有氧运动[41]。

8.对存在体重丢失风险或营养不良的晚期肿瘤化疗患者,EPA (鱼油或ω-3 PUFA) 的加入可能对改善患者食欲、维持患者体重和瘦体组织有效。

鱼油中含有丰富的w-3PUFA。w-3 PUFA不是单一的化合物,它是一组化学物质,主要包含三种物质:EPA、DHA和a-亚麻酸 (ALA)。EPA是产生3类和5类花生酸 (几乎没有炎症活性)的环氧合酶和脂氧合酶的底

物,可竞争性拮抗ω-6花生四烯酸(可转换为有强促炎作用的2类和4类花生酸)的产生。适当的w-6/ω-3 PUFA比例对维持内环境稳定、正常生长发育、保持健康、预防和治疗慢性疾病极其重要。较低的ω-6/ω-3 PUFA比例或较高的ω-3 PUFA水平均可降

低促炎因子的产生。鱼油(常用剂量为4~6g/d) 以及ω-3 PUFA(常用剂量为1~2g/d)可以减少肿瘤患者炎症反应[43]。Sanchez Lara等[44]在92例接受化疗的晚期肺癌患者中观察到,摄入含鱼油ONS剂 (EPA 2.2g/d)的患者更好地保持了体重、瘦体组织,增加了能量和蛋白质的摄入,且厌食、乏力和神经毒性症状减少。同样,在其他研究中也观察到鱼油可以改善肿瘤化疗患者体能和生活质量[45]。当用常规剂量补充鱼油和ω-3 PUFA时患者耐受性良好,并且鱼油可能减轻化疗的不良反应[44]。ω-3 PUFA未降低化疗疗效,甚至可增强多种细胞毒药物的疗效[46]。

虽然对于鱼油作用的报道结论尚不统一,但鉴于近年来多项临床试验的阳性结果,对存在体重丢失风险或营养不良的晚期肿瘤化疗患者,建议鱼油或ω-3PUFA的使用。

9.头颈部肿瘤或食管癌患者应定期评估吞咽困难,有吞咽困难的患者(包括管饲期间),鼓励和指导其进行吞咽练习。在接受高强度的头颈部肿瘤放(化)疗的患者中,30%~50%的患者会出现吞咽困难,其风险受放疗剂量、放疗范围和是否联合化疗影响[47]。对有吞咽困难风险的患者应定期评估吞咽困难,有吞咽困难的患者应在专业人员指导下进行吞咽练习。如果需要肠内营养（管饲）,应该鼓励患者继续锻炼和保持吞咽功能,吞咽功能恢复后应尽快脱离管饲营养。相对于鼻胃管,患者PEG耐受和使用时间更长,故PEG肠内营养患者出现吞咽困难的概率更高,对此类患者,应定期对吞咽困难进行评估、预防及治疗[48]。

(二)化疗患者营养治疗的时机

当判断患者适宜进行营养治疗时,应尽早开始营养治疗。当疾病已发展到恶液质或终末期,此时营养治疗的效果往往很难令人满意。相反,还会得出营养治疗无效的错误结论,因此当判断患者存在营养治疗指征时,应尽早进行营养治疗。

(三)化疗患者营养治疗的途径

建议营养教育和膳食指导要贯穿于肿瘤患者化疗全程,以帮助患者改善症状,维持或改善营养状态。营养教育和膳食指导可由经培训的营养师、专科医师实施[49],包括能量和营养素的计算,食物性质或营养素组成的建议,通过少食多餐增加进餐频率以保证摄入营养总量,鼓励患者摄入高能量和高蛋白质的食物等。

化疗患者营养治疗的途径选择遵循"只要肠道功能允许,应首先使用肠道途径"的原则,优先选择肠内营养。肠内营养首选ONS,口服不足或不能时,用管饲补充或替代。管饲营养可分为无创途径和有创途径,前者指经鼻途径放置NGT、鼻十二指肠管或鼻空肠管,主要用于短期喂养患者(≤4周);后者指经微创手术和外科手术的胃肠造瘘,微创手术指内镜辅助下经皮胃/空肠造瘘术(per-custanous endoscopic gastros-tomy/jejunostomy, PEG/PEJ)或透视辅助下经皮胃/空肠造瘘术 (percutaneous fluo-

roscopic gastrostomy/ jejunos-tomy,PFG/PFJ),适用于长时间肠内营养(>4周)的患者。因食管梗阻导致鼻饲管或各种经皮造瘘管无法放置时,可采取针刺导管空肠造瘘 (needle catheterjejunostomy,NCJ)、手术胃造瘘、手术空肠造瘘等。

相对于肠外营养,肠内营养有助于维护肠黏膜的屏障功能、维持肠道微生态平衡、恢复肠蠕动、促进肠袢组织康复、调控免疫功能、改善门静脉系统血流及肝胆功能等,弥补了肠外营养的不足。此外,肠内营养还具有感染率低、价格低廉且使用方便等优点。

对化疗患者,不建议进行常规的肠外营养[26,50]。但是,一些特定情况下,化疗患者需要使用肠外营养。尽管一项针对21岁以下化疗患者的研究表明,肠外营养并不优于肠内营养[51],但是,肠外营养在某些方面具有优势。2014年发表于新英格兰杂志的英国33个中心的CALOR-IES研究提示:肠外营养和肠内营养在重症患者中的30天死亡率、90天死亡率、感染并发症发生率均无差异,但肠外营养的低血糖、呕吐等不良反应的发生率更低[52]。2011年的TICACOS研究证实,与单纯肠内营养相比,肠外营养联合肠内营养的患者,能量和蛋白质摄入量更接近目标值,肠外营养组死亡率更低[53]。总之,对没有胃肠道功能障碍的患者,肠外营养甚至是有害的[54];化疗后如果出现了严重黏膜炎或严重胃肠道功能受损,经口进食和肠内营养仍不能满足营养需要时,应考虑肠内营养联合肠外营养;对肠内营养不可行或耐受不良的患者,推荐全肠外营养[19,55],此时应用肠外营养更有效。肠外营养推荐采用全合一或预装工业化多腔袋制剂。

同时,应注重对恶心呕吐、早饱感、厌食、口腔溃疡等可能影响食物摄入的症状的干预;采取各种措施改善患者经口进食,如使用胰酶促进消化、使用延缓胃肠道快速蠕动的药物以促进肠吸收等[17]。

不伴严重代谢紊乱的营养受损经营养治疗后易于纠正;伴有严重代谢紊乱的患者,营养治疗可减轻代谢紊乱的严重程度,但难以完全逆转,建议给予患者包括营养治疗在内的多学科综合治疗[19]。

(四)化疗患者营养治疗能量

肿瘤患者的TEE可通过量热计(calorimeter)测量法直接测量,或通过代谢车间接测量法

(metabolic cart) 来测定每日能量消耗,但直接测热法既昂贵又复杂,只能在实验研究中使用,而间接测热法在基层医院难以普及。那么也可通过公式推算得到患者的能量消耗,由REE的标准公式及体力活动水平(physical activity level, PAL)的标准值推算得到;也可假定肿瘤患者的TEE与健康人群类似,以25~30kcal/ (kg·d) 来估算患者的能量需要量,但是这种方法往往会高估肥胖患者的TEE,低估严重营养不良患者的TEE,因此在治疗过程中需根据患者体重和肌肉量进行调整[19]。

(五)化疗患者营养治疗的制剂选择及实施

1.营养配方

一般情况下,化疗患者的营养治疗选择标准配方,也可根据具体情况选择特殊营养配方。高能量密度配方可减少摄入量,可能有更好的依从性。w-3 PUFA强化型肠内营养配方对改善恶液质可能有益[56]。短肽制剂如小分子肽全营养粉[65]含水解蛋白无需消化,吸收较快,适合消化功能受损的患者,如手术后早期、放化疗患者、老年患者。

2.碳水化合物

肿瘤患者饮食中碳水化合物和脂肪的最佳比例尚未确定。目前认为可参考健康人群

标准,中国营养学会建议居民膳食碳水化合物供能占总能量的55%~65%。对体重丢失伴胰岛素抵抗的患者,碳水化合物过高会加重血糖负荷、增加感染风险,应减少碳水化合物供能,如占总能量的30%~50%。

应关注食物的血糖指数(glycemic index,GI) 和血糖负荷(glycemicload,GL)。GI指含50g碳水化合物的食物与等量的葡萄糖在一定时间(一般为2小时)引起体内血糖反应水平的百分比值,以葡萄糖的GI值为100来确定其他食物的GI,GI<55为低GI食物,在55~75的为中等GI食物,≥75为高GI食物。低GI食物引起血糖变化小,高GI食物引起血糖升高幅度大。GL=GI X 摄入该食物的实际碳水化合物含量/100。GL≥20为高负荷饮食,对血糖影响很大;10≤GL<19为中负荷饮食,对血糖影响不大;GL<10为低负荷饮食,对血糖影响很小。GL与GI结合使用,可以帮助患者科学地选择饮食。

3.氨基酸制剂

高龄、缺乏运动和系统性炎症反应可诱导肿瘤患者"合成代谢障碍",如蛋白质合成对于合成代谢刺激的反应下降。ESPEN的非手术肿瘤患者肠外营养指南中推荐氨基酸补充量范围是1.0g/(kg· d) 到1.2~2.0g/ (kg·

d)「55],现有研究显示增加蛋白质摄入促进了肿瘤患者肌肉蛋白质的合成代谢[57],氨基酸供给量接近2.0g/ (kg·d)才能够为肿瘤患者提供正氮平衡[58],高氨基酸血症可能逆转蛋白质合成代谢障碍[59]。肾功能正常的人群,摄入2.0g/(kg·d)及以上的氨基酸是安全的;急性或慢性肾功能衰竭的患者,氨基酸的补充分别不应超过1.0g/ (kg·d)或1.2g/(kg·d) [19]。

推荐接受肠内及肠外营养的化疗患者应用含有全面氨基酸种类的复方氨基酸制剂,氨基酸摄入量应超过1.0g/ (kg·d),建议达到1.5~2.0g/(kg·d)。富含BCAA的氨基酸制剂对改善肿瘤患者的肌肉减少、维护肝脏功能、平衡芳香族氨基酸、改善厌食与早饱等有益,尤其对存在肝性脑病风险的患者,推荐使用[60]。

4.脂肪乳剂

1）LCT/ MCT脂肪乳剂可能更加适合接受肠外营养的肿瘤患者,尤其是合并肝功能障碍者。LCT/MCT是指中链和长链甘油三酯各占50%的一类脂肪乳剂。MCT由于分子量小,水溶性高,其血清廓清和氧化速率均高于LCT,已有研究证实中/长链脂肪乳剂较长链脂肪乳剂更易为人体摄取,安全性也较好[61]。如果LCT输注量大于2.6g/ (kg·d)的极量,会出现不良反应。对需要长期使用肠外营养的恶液质肿瘤患者,建议提高脂肪供能比例(可达总能量的50%)[50]。

2）橄榄油脂肪乳剂对免疫功能及肝功能影响较小,其维生素E的含量适中,降低了脂质过氧化反应。

3）富含ω-3 PUFA的鱼油脂肪乳剂,有助于降低心血管疾病风险、抑制炎症反应、平衡免疫功能,甚至可能抑制肿瘤生长。

5.免疫调节剂

目前临床研究于肠内营养中添加的与免疫调节相关的成分主要包括谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸、ω-3 PUFA和小分子肽。较多的研究结果显示:免疫调节配方对肿瘤患者有正面影响。有研究报道,化疗后患者抗感染能力下降,加之化疗药物对胃肠道黏膜的损伤导致患者极易合并肠道感染,应用谷氨酰胺能够明显减轻黏膜炎和腹泻的发生率[62];添加免疫调节成分的(精氨酸、核苷酸和ω-3 PUFA的混合物)肠内营养有益于接受较大手术的营养不良患者,可增强其免疫力、改善临床预后;补充外源性谷氨酰胺、精氨酸能提高肿瘤组织局部化疗药物的浓度、提高正常组织谷胱甘肽水平,从而增强化疗药物的选择性、减轻化疗带来的不良反应,并提高生存率[63]。何时开始应用肠内免疫调节剂,目前尚无定论。免疫调节剂应联合应用,目前没有临床结果证实单独应用效果[64]。当化疗患者发生严重感染等重度应激情形时,免疫调节配方的应用参照危重病相关指南。

6.代谢调节剂

糖皮质激素和孕激素类被推荐用于增强食欲 (避免体重丢失)、调节代谢紊乱和减少生活质量下降,尤其对于化疗后有明显食欲下降、恶心呕吐严重的患者可考虑应用。糖皮质激素在应用前要权衡利弊,并短期应用。应用孕激素时,应考虑治疗过程中血栓的风险。雄激素可使体重增加,其不良反应少于糖皮质激素,与孕激素相似,但在刺激食欲和经口摄入量方面的作用不如糖皮质激素和孕激素。