2021 ASCO来袭！9大肝癌、8大胆道肿瘤重点研究开启肝胆领域精准治疗新篇章

2021年美国临床肿瘤学会 (ASCO)年会-虚拟会议将于2021年6月4日至8日举行。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，和与会者们一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，很多重要的研究发现和临床试验成果也会选择在ASCO年会上进行首次发布。今日，2021 ASCO摘要公布，一起来看看肝胆领域又有哪些重要的新进展呢？

AK104是一种人源化IgG1双特异性抗体，可同时与PD-1和CTLA-4结合。早期数据表明，AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比，安全性更好。在这个单臂，多中心II期研究中，共纳入30例患者，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，ORR为44.4%，DCR为77.8%，8例PR，6例SD，其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%），未发生4级治疗相关不良事件。可以看出，AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w 仑伐替尼联合治疗目前正在进行中，需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。

KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。在这里，研究人员报告了KEYNOTE-224研究队列2的结果，该队列纳入了51例未接受过系统性治疗的晚期HCC患者。研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%。中位DOR未达到；70%的患者的持续缓解时间≥12个月。中位TTP为4个月，中位PFS为4个月，中位OS为17个月，18个月PFS率为16%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。可以看出，在未接受过系统性治疗的晚期HCC患者中，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性，有希望的总生存期，并显示了与之前在晚期HCC中观察到的一致的安全性。这些发现支持了对HCC一线治疗方案的进一步评价。

淫羊藿苷(> 98%纯度)，一种从淫羊藿(中药)中提取的单分子，是一种新型免疫调节抗肿瘤药物。临床前研究表明，淫羊藿苷通过靶向IL-6/JAK/ STAT3通路，调节炎症免疫系统，包括Th1细胞因子，下调甲胎蛋白(AFP)，从而诱导抗HCC活性。在一项多中心随机双盲研究中比较淫羊藿苷与华蟾素(中国常用的中药方剂)作为aHCC患者的一线治疗的疗效。共纳入283例aHCC患者，其中71例者为CBS阳性（基于先前的研究，对AFP≥400 ng/mL、TNF-a＜2.5 pg/mL和IFN-g≥7.0 pg/mL满足2项预定义为阳性），且伴有BCLC C期、HBV感染、血小板减少等综合风险/预后不良因素。中位随访时间为8.1个月，淫羊藿苷和华蟾素组的治疗结果为：mOS为13.54 vs 7.06个月(HR = 0.40，p=0.0046)，mTTP为3.65 vs 1.84个月(HR = 0.40，p=0.0046)；mPFS为2.79 vs 1.84个月(HR = 0.75)，DCR分别为48.5%和26.3%。观察到的治疗相关不良事件(≥3级)发生率分别为15.2%和31.6%。可以看出，在预后较差的CBS阳性的HBV相关晚期HCC患者中，小分子免疫调节剂淫羊藿苷可显著提高总生存率，且具有良好的安全性。

35名患者瑞戈非尼起始剂量为120mg/天，22名患者瑞戈非尼起始剂量为80mg/天，用3周停1周，联合帕博利珠单抗200mg，每3周一次。研究显示，瑞戈非尼的最大耐受剂量为120mg/天。在使用120mg瑞戈非尼和使用80 mg瑞戈非尼的患者中分别有86%和50%发生3/4级紧急治疗不良事件(TEAE)。在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中，10名(31%)部分缓解(PR)，18名(56%)病情稳定(SD)；疾病控制率(DCR)为88%。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中，4例(18%)PR, 16例(73%)SD；DCR是91%。从数据可以看出，在晚期HCC中，瑞戈非尼 帕博利珠单抗一线治疗有令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%)，且没有显示新的安全信号。由于TEAE，80mg组似乎比120mg组有更低的剂量减少率和中断率。由于随访时间较短，80mg队列的疗效数据尚处于初步阶段。

这项单臂探索性II期试验(NCT04297202)，入组20例中/晚期可切除的HCC患者。术前接受卡瑞利珠单抗(200mg q2w, 3个周期)和阿帕替尼(250mg q2d, 21天)联合治疗。3个周期治疗后第7天，评估影像学以确定是否行肝切除术。术后4周恢复联合治疗(卡瑞利珠单抗 200mg q3w 阿帕替尼250mg qd, 3周/周期)，共8个周期。主要终点为主要病理反应(MPR)，其定义为切除组织中50%-99%的肿瘤坏死。

术前阶段，2例患者退出，根据RECIST 1.1和mRECIST标准评估分别有3/18(16.7%)和8/18(44.4%)患者获得部分缓解，1/18(5.6%)患者未行肝切除术，因此肝切除术率17/18(94.4%)。术后1例经组织病理学检查为合并肝胆管癌，未能继续术后研究。主要病理学缓解MPR和病理完全缓解率pCR分别为5/17(29.4%)和1/17 (5.9%)。最常见的3级治疗相关不良反应（TEAE）分别为高血压(20%)、皮疹(10%)和血小板计数下降(10%)；未观察到4/5级TEAE。最常见的手术并发症是谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高，发生率各为70%(所有级别)和45%(≥3级)。本研究初步证明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼围手术期治疗可提高中/晚期可切除肝癌的MPR和pCR，且安全性可控。

GPC3在肝细胞癌(HCC)中高表达，是肝癌免疫治疗的一个有前途的靶点。早期I期试验结果显示，第二代GPC3特异性嵌合抗原受体(CAR-GPC3) T细胞在晚期HCC患者中耐受性良好，并显示出临床效益。在这项单臂、开放标签、首个人体I期试验中，研究了自体4G-CAR-GPC3 T细胞用于GPC3 重度预处理的晚期HCC患者的安全性和抗肿瘤活性。入组6例hbv相关转移性肝癌患者，在淋巴清除预处理后接受4G-CAR-GPC3 T细胞输注，4例患者联合TKIs，其中1例患者接受半剂量索拉非尼，3例患者接受半剂量瑞戈非尼。未发生与治疗相关的死亡或神经毒性。最常见的3级不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴系统衰竭，患者在治疗后2周内恢复。1名患者获得部分反应，并在18周后持续缓解。客观有效率(ORR)为16.7%，疾病控制率(DCR)为50%。中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月。这项研究首次报道了4G-CAR-GPC3 T细胞单独或与TKIs联合治疗具有可管理的安全性，同时对接受过多种治疗的晚期HCC患者显示了潜在的抗肿瘤活性。

有证据表明，过度活化的成纤维细胞生长因子4 (FGFR4)信号通路导致肿瘤生长增强。靶向FGFR4可能对FGF19信号改变的肿瘤有治疗作用。一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估，这是一种高选择性共价FGFR4抑制剂，用于HCC/ICC患者。

患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，总缓解率为16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性，最终试验结果将在会议上公布。