新靶点助力免疫治疗，PD-1有望不再耐药！

一种被称为细胞毒性T细胞的免疫细胞可通过攻击和杀死癌细胞来阻止肿瘤的生长。然而，癌细胞为了避免这种悲惨的命运，会产生一种称为PD-L1的蛋白质，该蛋白质通过与免疫细胞表面上称为PD-1的蛋白质结合而使T细胞失活。

免疫检查点抑制剂疗法就是通过抗体阻断PD-L1和PD-1两种蛋白之间相互作用。以往的研究表明，这种免疫疗法可以重新激活细胞毒性T细胞，并最终使黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的肿瘤消退。目前，有多种癌症类型的临床试验正在评估将这种免疫疗法是否有效，其中就包括侵袭性脑胶质母细胞瘤。

最近发表在《实验医学杂志》（JEM）上的一项研究引起了许多关注。今天，我们一起看看这项研究的成果。

胶质母细胞瘤中PD-L1蛋白的调控潜在机制仍不清楚。

——中国温州医科大学教授，共同作者刘建新

在这项新研究中，Lyu及其同事（包括浙江大学医学院的合著者陆志敏）确定了两种细胞信号传导途径，它们可以驱动胶质母细胞瘤细胞中PD-L1的产生。

这两个途径被称为Wnt信号传导和EGF信号传导。二者都可以使名为β-catenin的蛋白质稳定下来，然后进入细胞核并激活编码PD-L1的基因。也就是说，Wnt信号通路和EGF信号通路可以使癌细胞的PD-L1蛋白增加。

与对照组（左）相比，用药物MK2206（右）治疗

可降低癌细胞中PD-L1（棕色）的水平

经过一系列试验，研究人员发现，用抑制这种途径的药物（MK2206）治疗患有癌症的小鼠，可减少胶质母细胞瘤细胞产生PD-L1蛋白，并增加攻击脑部肿瘤的活性T细胞的数量。换句话说，这种药物可以减少肿瘤生长、延长动物的生存期。

将MK2206与抗PD-1抗体结合可进一步增强T细胞浸润，甚至在阻止肿瘤生长方面更加有效。

——Lyu

研究人员还发现，具有激活该信号通路突变的胶质母细胞瘤患者，其脑肿瘤中的PD-L1水平升高，T细胞数量减少。研究中的其他数据表明，除了脑瘤，EGF和Wnt信号传导途径在多种癌症中活跃，并且诱导PD-L1蛋白的增加。

因此，这项研究的发现，可以为提高抗癌方案中的PD-1/PD-L1免疫疗法提供一些增加临床反应率和疗效的分子基础。

通常，无法手术的癌症患者经历放化疗和靶向治疗无显著获益，接受免疫治疗又产生耐药时，面临着无路可选的窘境。相信在不久的将来，通过靶向其他细胞信号通路，可以使免疫治疗重整旗鼓，发挥出本来的神奇疗效，从而带给患者最大的临床获益。