专家盘点：免疫治疗在研临床研究有哪些

2020-11-20来自:觅健

不断发展的免疫疗法

过去几年，癌症免疫领域发展迅速，免疫治疗可以说是其中发展最为迅猛，疗效最为确切的新疗法。其是一种通过增强免疫系统中某些成分的活性，或者解除癌症细胞对免疫系统的抑制，来达到对抗癌症目的的治疗方式，属于生物治疗的一种。

广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、治疗性抗体、癌症疫苗以及免疫系统调节剂等。这是一种近年来备受关注的治疗方式，在手术及放化疗等传统疗法之外，开辟了新的战场，已成为癌症治疗的重要手段，研发最早并且也是最成熟的CTLA-4及PD-1抑制剂，在非小细胞肺癌及黑色素瘤领域已逐渐成为一线治疗药物。

免疫治疗药物并非没有弱点，药物的使用可能会诱导肿瘤细胞额外免疫检查点活性的上调，这凸显了开发新型抗肿瘤免疫激活剂的重要性。新出现的药物不仅可以通过封闭免疫抑制性检查点，或作为免疫刺激信号通路的激活剂而靶向于获得性免疫淋巴细胞，还可靶向于自然免疫过程中的巨噬细胞和自然杀伤细胞，这两者广泛存在于多种类型的实体瘤及血液系统癌症中。

今天，我们便盘点一下这些在在演的免疫治疗药物或正在进行的临床研究。

（上海市胸科医院王家明）

国产原研免疫治疗药物持续发力

近年来，我国免疫治疗研究进展可谓是突飞猛进，以替雷利珠单抗为代表的国产原研PD-1抑制剂在国内外各大学术会议表现出色。

今年ASCO上百济神州发布了一项替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的关键Ⅲ期临床研究（BGB-A317-307研究），更目前首个成功的、样本量最大的、针对中国人群的晚期一线肺鳞癌III期临床研究，同时也是全球第二个成功的的晚期一线肺鳞癌III期临床研究。但是国内PD-1抑制剂前进的脚步不止于此，替雷利珠单抗仍在不断的探索新的可能性，期望造福更多肿瘤患者。

替雷利珠单抗联合化疗作为一线疗法用于治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的2期临床试验(NCT03432598)，以及作为单药用于治疗晚期实体瘤患者的1、2期临床试验(CTR20160872)，还有一项针对一线肝细胞癌(HCC)患者的3期临床研究;一项针对二线食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的3期临床研究;一项针对一线胃癌(GC)患者的3期临床研究均已启动，期待这些研究能取得好的结果，造福更多中国肿瘤患者。

（北京大学肿瘤医院吴梅娜）

即将问世的TIM-3单抗

2016年，Nature子刊发表了题为《免疫疗法：再见PD-1，你好TIM-3》的文章，以此为起点，TIM-3这一靶点被更多人所关注。TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞衰竭，研究发现其在对肿瘤细胞的杀伤过程中起到重要作用，是肿瘤免疫治疗的有效靶点。另外抗TIM-3单抗还有望与PD-1/PD-L1等抗体起到协同作用，对于PD-1/PD-L1耐药的患者是一大福音，并且可以用于双免疫治疗以提高疗效。

目前研发进展最快的是诺华的MBG453和葛兰素史克的TSR-022，处于2期临床阶段，均为与PD-1抗体联合的双免疫疗法；还有礼来的LY3321367处于1期临床试验，同样是用于双免疫治疗。由罗氏研发的RO7121661是一种TIM-3/PD-1双特异性抗体，可同时靶向TIM-3和PD-1。

国内目前同样有公司进入赛道，目前迈入临床阶段的有四款：由恒瑞医药研发的SHR-1702处于1期临床阶段，单药或联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤，是中国国内研发进展最快的一款产品。科伦博泰与安源医药共同开发的KL-A293于2019年9月获批临床。除此之外还有百济神州的BGB-A425。另外复宏汉霖的HLX52处于临床前开发阶段。

（浙江大学医学院附属第一医院周建娅）

TIGIT抑制剂：下一个爆款免疫疗法？

TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是主要在T细胞和NK细胞表面表达的免疫检查点抑制剂。研究发现，大多数肿瘤的NK细胞都有表达TIGIT，TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1类似，亦可与PD-1/PD-L1抑制剂发挥协同抗肿瘤作用。

目前，全球尚无TIGIT抗体获批上市，但是已有多家跨国药企在这一靶点领域有管线布局。比如百时美施贵宝的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙东旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154等。国内也有多家企业投入到TIGIT抗体的研发。

根据各公司官网以及公开信息，百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217已启动一项跨国临床试验，研究BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的1a/1b期临床；复宏汉霖的HLX53、君实生物的JS006和思坦维生物的mAb-7三款在研TIGIT抗体正处于临床前阶段。

（辽宁省肿瘤医院王笑新）

LAG-3抑制剂：挽救T细胞活性

LAG-3全称为淋巴细胞激活基因-3，是效应T细胞和调节性T细胞表面表达的一种免疫检查点受体。在癌症和慢性感染情况下，T细胞可能出现衰竭而不再对抗原产生反应，且表面LAG-3的表达水平升高，而抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性活性，从而增强对肿瘤的杀伤效果。此外，抑制LAG-3还可降低调节T细胞抑制免疫反应的功能。因此，LAG-3被认为是一个较为吸引人的靶点。

国外多家公司均有在研的LAG-3抑制剂，包括GSK、再生元、百时美施贵宝在内，也有针对LAG-3与PD-1/PD-L1的双特异性抗体在研。国内包括信达生物、再鼎医药以及维立志博在内的多家公司均拥有在研LAG-3抗体。截止2019年12月，信达生物在研的LAG-3抗体IBI110的1期临床完成首例患者给药；再鼎医药已在中国提交PD-1/LAG-3双特异性抗体MGD013注射液的临床申请。MGD013由MacroGenics公司开发，再鼎医药拥有其在大中华区的独家开发权。

（徐州市四院刘勇）

分布超广泛的PVRIG/PVRL2

PVRIG是一种表达在T细胞和NK细胞表面的免疫抑制分子，在肺癌、肾癌、子宫内膜癌、乳腺癌、皮肤癌中，PVRIG或其配体PVRL2均高表达，且PVRL2在PD-L1阴性的肿瘤中广泛表达。

2018年7月2日，Compugen公司宣布其针对PVRIG治疗性抗体COM701获美国FDA批准进入临床试验，这是全球首个获批进入临床的针对PVRIG的抗体，拟用于治疗恶性实体瘤。临床前研究表明，COM701靶向PVRIG能有效刺激某些癌症的抗肿瘤免疫反应，且和PD-1和TIGIT抗体具有协同作用，能够增强T细胞的功能，提高抗肿瘤反应。

值得一提的是，两个月之后的2018年10月，百时美施贵宝和Compugen宣布达成合作，评估PVRIG抗体COM701与BMS的Opdivo（nivolumab）联用的安全性和耐受性。同时BMS对Compugen进行1200万美元的股权投资。从此可以看出药企对PVRIG/PVRL2抗体寄予厚望。但很遗憾目前国内还没有针对本靶点的药物进入临床试验。

（辽油宝石花医院陈强）