双免O+Y，实力获批FDA五项适应症！

“O Y”的组合威力到底有多强，今天科普君就带着大家一起来见识一下吧！

提到目前的免疫药物，大家一定会想到PD-1或PD-L1抑制剂，但其实早在PD-1研发之前，最早针对免疫检查点的免疫药物是CTLA-4单抗。从作用机制上来说，CTLA-4单抗的机理与PD-1类似，它作用于T细胞活化阶段中DC细胞参与的T细胞功能活化过程，但两者之间还存在独特的互补作用：

• CTLA-4通路的作用主要发生在淋巴结部位，而PD-1通路的作用不仅发生在淋巴结部位，还在外周组织与肿瘤组织处发挥作用。

• CTLA-4抗体主要作用于T细胞发育的早期，从源头上增加活化的T细胞，增强抗癌能力。而PD-1抗体则主要在T细胞的成熟后的晚期起作用，释放被肿瘤抑制的抗癌能力。

在药物联合方案中，有一个“协同效应”的概念，简单说就是“1 1＞2”，药物组合的疗效大于各药物的总和。作为全球第一个上市的PD-1抑制剂纳武利尤单抗(简称O药)可谓是老牌明星药，再加上CTLA-4单抗的经典药物伊匹木单抗(简称Y药)，便是1 1>2的强强联合。从2015年起至今，O Y的双免疫组合已经拿下了五个癌种的适应症：

• 2015年10月，FDA批准O Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗。

• 2018年4月，FDA批准O Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗。

• 2018年7月，FDA批准O Y用于12岁及以上儿童或成人微卫星高（MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗。

  
  

• 2020年3月，FDA批准O Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者(二线治疗）。

  
  

• 2020年5月15日，FDA批准O Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。

  
  

• 2020年5月26日，FDA批准O Y 2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)。

双免疫组合可以有效的解决免疫单药有效率较低的现状，同时改变一线治疗的格局，开启一线“无化疗”时代。以肺癌的研究为例，基于Checkmate227 III期研究，今年5月，肺癌迎来首个双免疫适应症。

研究纳入了无EGFR/ALK突变的晚期初治非小细胞肺癌患者，根据PD-L1表达进行分组：

Part 1a组：对PD-L1阳性（≥1%）的人群随机分为三组，分别使用O药 低剂量伊匹、纳武利尤单药、化疗的三种方案。

Part 1b组：对PD-L1阴性（＜1%）的患者同样随机分为三组，分别使用O药 低剂量伊匹、化疗、 O药 化疗三种方案。

研究结果显示：

• 在PD-L1≥1%患者组中，O Y双免对比标准化疗，OS(总生存期) 分别为为17.1 vs 14.9月，降低了21%的死亡风险。PFS为5.1 vs 5.6月，ORR为36.4% vs 30.2%。2020年ASCO大会上的最新结果显示，在3年OS率上面，双免疫对比化疗分别为33%vs22%，相比化疗提升了11%。

除此之外，在3年的随访时间里，PD-L1≥1%的患者中，双免联合组有18%的患者仍处于无疾病进展状态，而化疗组仅为4%。维持3年PFS(无疾病进展时间)能力上，双免组是化疗的4.5倍！

• 在PD-L1＜1%患者组，双免疫对比单纯化疗组的3年OS率分别为34%vs15%，相比化疗增加了2倍多。在3年的随访时间里，双免联合组有13%的患者仍处于无疾病进展状态，而化疗组仅为2%。维持3年PFS(无疾病进展时间)能力上，双免组是化疗的6.5倍！

我们可以看到O Y的双免疫组合一线疗效优于传统化疗，不仅如此，双免疫疗法中伊匹单抗使用的是低剂量，降低了双药联合毒性，安全性也优于化疗。因此对于EGFR/ALK阴性无缘用靶向治疗的患者，化疗一线治疗地位或将被取代。

免疫治疗的出现打破了靶向药一家独大的局面，但免疫药物单药有效率不高，针对大部分肿瘤有效率只有20%左右。如何使免疫治疗的疗效更上一层楼？强强联手的双免疫疗法浮现在研究人员的脑海。而从各大研究数据来看，O Y的双免疫联合已率先在多个主流大类癌种里获得了不错的治疗效果。

1

一线治疗晚期黑色素瘤

对比Y药单独使用，O Y联合应用同时封锁两个免疫检查点（PD-1/L1和CTLA-4），可显著改善晚期恶黑患者的客观缓解率（ORR）、延长无进展生存期（PFS），以下试验报告了2年的患者总生存期（OS）数据，评估双免疫联合对于未经治疗的晚期黑色素瘤患者的影响。

方法：Checkmate 069是一项多中心、双盲、随机、对照的2期研究，纳入了142例不可切除的晚期黑色素瘤成年患者，给药方式如下：

结果：

O Y在黑色素瘤中的疗效不仅表现出较高的有效率，完全缓解率（CR）也相对较高，可达17%。这意味着有更多的患者能在双免疫疗法中获得肿瘤的完全消退。

2

一线治疗晚期肾癌

透明肾细胞癌是肾癌中最常见的类型，在全球，已诊断的晚期/转移性肾癌患者5年生存率仅为12.1%。基于O Y联合免疫疗法在FDA获批的其他适应症中的非凡表现，以下试验探索了对比标准舒尼替尼，双免疫疗法带给临床晚期肾癌患者的获益情况。

方法：Checkmate 214是一项随机、开放的3期研究，纳入了547例初治晚期或转移性肾细胞癌患者，给药方式如下

结果：

晚期肾细胞癌患者的预后很差，迫切需要其他能提供更长生存获益的一线治疗方案，包括更好的耐受性和更高的完全缓解率。此项研究结果有望改变晚期肾细胞癌的一线标准治疗方案，从而为受该疾病困扰的患者带来治疗上的重大飞跃。

3

二线治疗晚期dMMR/MSI-H结直肠癌

错配修复缺陷/微卫星不稳定-高（dMMR/MSI-H）的转移性结直肠癌（mCRC）是一种特殊的结直肠癌，虽然这类患者只占4%，但他们对传统化疗不敏感，预后更差。基于O药已获批用于标准化疗进展后的dMMR/MSI-H型mCRC患者，以下试验探索了O Y双免疫方案对该类患者的疗效。

方法：Checkmate 142是一项多中心、开放的2期研究，纳入了119例既往接受过系统性的氟尿嘧啶 奥沙利铂或伊立替康治疗的dMMR/MSI-H型mCRC患者，给药方式如下：

结果：

晚期肾细胞癌患者的预后很差，迫切需要其他能提供更长生存获益的一线治疗方案，包括更好的耐受性和更高的完全缓解率。此项研究结果有望改变晚期肾细胞癌的一线标准治疗方案，从而为受该疾病困扰的患者带来治疗上的重大飞跃。

4

二线治疗索拉菲尼耐药晚期肝癌

免疫治疗已经在晚期肝癌领域进行了多项研究探索，多项研究结果的相继发布推动了PD-1单抗被国内外列为肝癌二线治疗的选择。以下试验首次证实了PD-1单抗（O药）联合CTLA-4单抗（Y药）治疗晚期肝癌同样可以为患者带来显著获益。

方法：Checkmate 040是一项多队列的1/2期研究，纳入了148例既往接受过索拉菲尼治疗的晚期肝细胞肝癌患者，其中88%的患者合并血管侵犯或肝外扩散，91%的患者为BCLC C期。给药方式如下：

结果：

该研究评估了O Y联合给药方案在索拉非尼经治肝癌患者中的安全性和有效性。该方案不仅疗效显著，也未出现新的不良反应，相信随着肝癌发病机理的进一步解锁、以及更多临床研究的开展，免疫联合治疗必会成为大势所趋。

最后，让我们回到药物本身。双免疫疗效这么好，中国患者什么时候才能用上呢？

目前，纳武利尤单抗于2018年已经在中国上市，而伊匹木单抗于2011年已经在国外上市。不过，伊匹木单抗在2019年12月就已经提交了在国内的上市申请，新药上市在即，我们一起期待吧！