老年痴呆药物竟能增强PD-1免疫疗效！
免疫疗法的问世，无疑改变了人们对肿瘤治疗的常规思路：针对癌症的策略已从“seek and destroy(找到并摧毁)”转变为“target andcontrol(锁定并控制)”。遗憾的是，对免疫检查点阻断疗法（ICIs）有良好响应的患者却不足四分之一。因此，我们迫切地需要找到新的方法，增强ICIs的疗效。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.013
近日，发表在国际顶级期刊《Cell》上的一篇文章，给免疫检查点抑制剂耐药的患者带来了新的希望——阻断一种称为TREM2的蛋白，可以增强T细胞在PD-1抗体治疗时的抗肿瘤效果，进一步释放免疫疗法的力量。
众所周知，在对抗癌症的时候，巨噬细胞的墙头草作风展露无疑：一方面，它可以为T细胞传递肿瘤信息，激活机体免疫力；另一方面，它在肿瘤中又“叛变”为抑制T细胞的反派角色。
阳光明媚的某一天，美国华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine），致力于研究阿尔兹海默病（老年痴呆症）的免疫学家Marco Colonna教授发现，大脑中的一种免疫细胞（小胶质细胞）会独特地表达TREM2蛋白。
Tips：
在阿尔兹海默病中，当TREM2大量表达时，会影响脑中小胶质细胞的免疫表现，使其无法有效地清除神经毒性蛋白等脑部“垃圾”。因此，TREM2基因变异也被认为是老年痴呆症的重要遗传因子。
随后，研究团队“顺手”查了查这种蛋白还存在于哪些部位，无巧不成书，TREM2出现在了另一种同类型的免疫细胞上——肿瘤内部的巨噬细胞。
当我们观察了TREM2出现的位置，发现它们大量表达在肿瘤的内部，而不是其他地方。这意味着它将会成为一个理想的靶点，因为靶向TREM2时不会对周围组织产生影响。
——Colonna教授说
既然是表达在肿瘤内部的巨噬细胞上，TREM2一定有它的作用，到底是促进免疫还是抑制免疫呢？研究团队的脑筋又转了起来……
以往的发现告诉我们，肿瘤之所以能肆意生长，是因为可以逃避免疫系统的攻击，其中的一种逃逸方式，就是吸引髓系细胞进入肿瘤内部，分化为巨噬细胞，帮肿瘤“撑腰”。
Tips：
髓系细胞是一类低分化的祖细胞，是具有不同的分化潜能的异质性细胞，包含了可分化为血细胞或淋巴细胞的两大类群。其中，髓源抑制细胞（MDSCs）可以显著抑制其他免疫细胞的活性，促进肿瘤的发生发展，与癌症患者的低生存率密切相关。
研究人员通过广泛的病理研究发现，TREM2蛋白在200多例原发/转移性肿瘤中都高度表达，在正常组织中则相反。这意味着，TREM2可能是一个特别“钟情”于肿瘤组织的蛋白，或许可以作为新一代的治疗靶标，非常具有助力免疫治疗的前景！
因此，研究人员猜想，控制TREM2的表达，或许可以减少肿瘤浸润巨噬细胞对T细胞的抑制作用，进而增强T细胞的杀伤能力。
TREM2蛋白表达于多种类型的癌症中（上）
使用PD-1抗体的同时阻断TREM2可使肿瘤缩小（下）
验证这种猜想需要做些什么呢？当然是试验了，实践才是检验真理的唯一标准！为此，团队设计了一组试验：
首先，为了建造肿瘤模型，研究人员先将癌细胞（三阴性乳腺癌细胞系）注入小鼠体内，随后将这些带有肿瘤的小鼠分为4组，分别接受 ①PD-1抗体；②TREM2抗体；③PD-1抗体 TREM2抗体；④生理盐水（作为对照）。
很快，只接受生理盐水的对照组小鼠，身上的肿瘤越长越大，而单独接受PD-1抗体或TREM2抗体的小鼠，身上的肿瘤按照预期缓慢地生长。然而，出乎意料的是，接受PD-1抗体 TREM2抗体的小鼠，在短短的10天后肿瘤开始缩小，到了20天时大部分肿瘤完全消失了！
难道这种神奇的效果独独针对乳腺癌？研究人员用另一种癌细胞（结肠癌细胞系）重复了试验，再次验证了PD-1抗体 TREM2抗体的惊人抗肿瘤效果：肿瘤几乎全部消失了。
Tips：
细胞系（cell line）通常指科学试验中可以长期连续培养的细胞。肿瘤研究中使用不同癌种的细胞系，可以探索药物在不同癌症中，细胞层面的作用机制；也可利用细胞系在动物体内构建癌症模型，以便探索药物在动物层面的作用机制。
等等，万一是TREM2抗体的其他作用增强的免疫疗效呢？严谨的研究人员敲除了小鼠的TREM2基因，让小鼠体内根本就不出现TREM2蛋白。随后注入乳腺癌细胞或结肠癌细胞，再使用PD-1抗体（生理盐水作为对照），看看效果如何。
结果显示，不论在乳腺癌模型（上图）还是在结肠癌模型（下图）的小鼠当中，没有TREM2蛋白的情况下，PD-1抗体的清除肿瘤效果都是杠杠滴！
从基因层面敲除（左）或蛋白层面阻断（右）TREM2，均可重塑肿瘤微环境巨噬细胞的类型
Tips：基因敲除（knockout）是利用基因工程技术改变生物的基因，令特定的基因丧失其功能，无法表达为蛋白，进而屏蔽特定蛋白对试验的影响，以便探索药物在细胞/动物层面的作用机制。
看来，巨噬细胞上的TREM2蛋白确实是影响PD-1抗体的因素，那它是如何起作用的呢？
研究人员进一步地分析了这些小鼠体内的肿瘤相关免疫细胞群，结果发现，接受了TREM2抗体治疗的小鼠，肿瘤中的抑制性巨噬细胞大量减少，而T细胞则变得丰富而活跃。这表明，阻断TREM2蛋白，可以有效地增强T细胞的抗肿瘤活性。
结直肠癌（上图）乳腺癌（下图）的生存期和复发时间
如果在小鼠体内，TREM2蛋白发挥了这么重要的作用，那在肿瘤患者中是否也有迹可循呢？
为了确认这个发现有没有临床意义，研究人员收集了美国癌症遗传数据库（TCGA）中的可公开数据，通过评估患者TREM2蛋白表达与临床结果的关系，他们发现，在结直肠癌和乳腺癌中，较低水平的TREM2患者（红色虚线），生存期通常较长，复发率也较低。
因此可以推测，在结直肠癌和乳腺癌中应用TREM2抗体可能有很好的前景。这样的研究结果无异于为免疫治疗开启了一扇窗，让更多希望的阳光照进广大癌症患者的心中。
令人高兴的是，在治疗其他疾病（阿尔兹海默病）的临床试验中已经在用一些抗TREM2抗体。因此，如果这些（癌症相关的）工作取得成功，我们可以相对容易地推进到临床试验。
——Colonna教授
目前，研究人员正在将TREM2的探索扩展到更多类型的癌症中，期待更多的动物实验能验证积极结果，我们也相信，利用这一富有潜力的新靶点，联合免疫抑制剂能发挥出更惊人的疗效，让更多癌症患者受益于免疫疗法。
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