秦叔逵、朱秀轩、王济平三位大咖深度解读NEJM肝癌重磅研究IMbrave150

NEJM医学前沿2020-06-05来自:觅健

今年5月，一项名为IMbrave150的全球多中心、开放标签、随机对照的3期临床试验详细数据发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。随后，基于该研究结果，美国食品药品管理局（FDA）批准免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合靶向药物贝伐珠单抗一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者[1]。这是2007年索拉非尼成为上述患者标准一线治疗以来首个改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的治疗方案。

6月3日，NEJM医学前沿邀请IMbrave150重要研究者和论文主要作者，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、南京金陵医院秦叔逵教授和哈佛医学院教授、嘉会国际肿瘤中心朱秀轩（Andrew X. Zhu）主任在线深度解读IMbrave150研究。NEJM医学前沿副主编、哈佛医学院附属布莱根妇女医院肿瘤外科肝胆中心王济平副主任分析了IMbrave150试验设计，着重向听众阐述了临床研究设计思路。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或为中国肝癌患者带来更优生存获益

近10年里，临床对晚期HCC的治疗主要以靶向治疗和系统化疗为主，但这些疗法的作用仍然十分有限。2015年，Checkmate040研究首次证实免疫检查点抑制剂在既往接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者中的疗效及安全性。随后，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗相继被美国FDA有条件地批准用于治疗晚期HCC。但遗憾的是，在后续2项进一步确证疗效及安全性的随机对照3期研究keynote240和checkmate459中，这两个药物因未达到预设终点而均以失败告终[2,3]。

秦叔逵教授指出，这两项研究在设计上的缺陷可能是导致结果阴性的主要原因。虽未达到预设终点，但仍可见免疫治疗对肝癌患者OS和PFS的改善。吸取上述试验经验教训后，以探讨“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”的免疫联合治疗方案（后简称“免疫联合方案”）有效性及安全性为核心的IMbrave150 的3期研究应运而生。

秦叔逵教授首先详细介绍了本研究全球入组患者尤其是194名中国亚组患者的基线特征（图1）。中国患者相比全球患者基线情况更复杂，具有更多的预后不良因素，如更年轻、更高比例的乙肝感染、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400 ng/ml等。

图1. IMbrave150入组人群基线特征

结果显示，免疫联合方案较索拉非尼方案能显著降低死亡风险56%（图2），患者的6个月生存率为86.6%，OS改善较之前公布的全球数据更显著。秦教授指出，这意味着免疫联合方案在中国肝癌患者中可能疗效更佳。

图2. 全球及中国亚组共同主要终点OS

安全性方面，中国肝癌患者接受免疫联合方案时的不良事件（AE）主要表现为高血压、蛋白尿及甲状腺功能减退，发生3级以上AE的概率与索拉非尼组相当，且未出现不可预知、无法控制的情况。

在谈到免疫联合方案为何有如此振奋人心的疗效时，秦教授推测，在机制上，抗血管生成抑制剂具有免疫调节作用，可以通过抑制Treg细胞增强PD-L1单抗的疗效；反之，免疫治疗又可以抑制肿瘤的血管生成。两种作用机制的药物相辅相成，起到了协同增效的作用。目前该方案已进入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和CSCO指南推荐，成为造福晚期HCC患者的一线治疗新选择。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是目前唯一可媲美索拉非尼的方案

作为IMbrave150 研究的主要负责人，朱秀轩教授重点介绍了本研究的设计思路及各项结果，对未在论文中公布的研究细节进行了详细解释，并对未来肝癌免疫治疗的研究方向做了预测与展望。

朱教授指出，在先前的研究中已发现阿替利珠单抗和贝伐珠单抗单药具有抗肝癌肿瘤细胞的活性，而本研究的主角——免疫联合方案在一项名为GO30140的1b期试验中也已展示了令人振奋的抗肿瘤活性，其阳性结果促使 IMbrave150 3 期研究设计迅速落地。朱教授认为“阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是目前唯一可媲美索拉非尼疗效的方案“。

IMbrave150 的研究结果让临床如此关注，得益于两个主要研究终点（OS和PFS）均有显著统计学意义的差异。此外，与索拉非尼相比，免疫联合方案使得患者死亡风险降低42% [风险比（HR），0.58；95% CI，0.42～0.79；P=0.0006），同时使得疾病恶化或死亡风险降低41%（HR，0.59；95% CI，0.47～0.76；P<0.0001）。

值得一提的是，从OS和PFS的亚组数据（图3、4）可以看到，免疫联合方案在亚洲人群（除日本）、BCLC C期、乙肝感染和大血管侵犯/肝外转移等人群中的疗效较索拉非尼更佳。

图3. OS亚组分析结果

图4.PFS亚组分析结果

除了上述结果，免疫联合方案还能延缓患者报告的生活质量发生恶化的时间（至恶化的中位时间，11.2个月vs. 3.6个月）。朱教授指出，这是评估一项治疗方案对患者总生存获益影响的重要指标。此外，免疫联合方案组的肿瘤客观缓解率（ORR）达到27%，其中完全缓解（CR）达6%。在安全性结果方面，免疫联合方案组普遍耐受性良好且毒性可管理，除阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的单药已知AE外，没有发现新的安全性问题，这与秦叔逵教授报告的中国亚组结论一致。

在谈到免疫联合方案使肝癌患者显著获益可能的机制时，朱教授指出，与阿替利珠单抗单药相比，贝伐珠单抗可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）相关免疫抑制作用、促进T细胞肿瘤浸润以及启动和激活T细胞对肿瘤抗原的应答，从而进一步增强阿替利珠单抗激活免疫系统杀灭肿瘤细胞的能力。

在本次分享的最后，朱秀轩教授为听众介绍了2项正在进行的免疫联合方案试验，如他刚在美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020）上分享的“仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗 HCC 的 1b 期试验”结果（100例患者）。ASCO 2020上还报告了一项名为HIMALAYA的随机3期试验，旨在探讨度伐利尤单抗及曲美利木单抗在 HCC 中的一线治疗效果及安全性（1200例患者）。朱教授指出，未来的研究将探索提高免疫检查点抑制剂相关的联合治疗在辅助治疗和中期肝癌患者中的应用。

成功的临床研究离不开统计学的精妙应用

IMbrave150研究的成功离不开严谨又巧妙的统计学应用。王济平教授主要从这一角度解读本研究，为广大听众为临床研究设计提供思路，答疑解惑。

一开讲，王教授便单刀直入提出众人关心的问题。谈到本研究为什么不是双盲而是开放标签时，王教授介绍称，两个治疗组一个是口服药物，一个是注射药物，且两类药物各有特定的不良反应，由于特征明显，无论是受试者还是给药者对所分配的治疗方案极易区分，因此没有必要做成双盲。

谈到研究终点设置的技巧时，王教授向IMbrave150的两位主要参与者提问道：”本研究原始设置的主要终点是OS和ORR，后来将ORR改成了PFS，为什么做了这样的转换？”

秦叔逵教授解答说，“在讨论研究设计时，考虑到此前没有一项肝癌治疗试验将ORR作为主要终点，且ORR与患者生存获益的关联性不强，因而终点改成了OS和PFS。“朱秀轩教授补充道：“以PFS数据来评价更能体现一种新治疗方案对患者生存获益的影响，也是能全面评价临床获益的一个指标。”

在谈到临床研究中为何要区分主要终点、次要终点及探索性终点时，王教授指出，对于一个临床试验，只有先确立主要终点（例如有效性）成立，才能去进一步评判次要终点（例如其它获益），而研究中得到的一些其它宝贵数据，可以作为未经严格证据确认的推测，为下一步探索提供基础，即探索性终点。

本研究随机分组的比例也值得探讨。从统计学角度来看，能够最大效度使用到患者样本数的分组比例为“1:1”，“在与中国患者沟通新方案更加困难的情况下，为何本试验分组使用了（需要更大入组人数的）‘2:1’？“王教授再次提问。

秦教授指出，本研究刚在国内开展时索拉非尼仍是肝癌一线治疗的“金标准”，因而在与患者沟通入组时确实遇到了一些困难。在得到患者充分的知情同意下，用“2:1”即对照组相对较弱的设计，更能得到一个客观的结果。

“之前的试验已经初步证实了本免疫联合方案的有效性，设计成‘2:1’目的是为了让更多的肝癌患者从该治疗方案中获益。而且从统计学角度考虑，这样设计既能控制样本量不过大，又能吸引更多患者入组，得到一个双赢的研究方案。”朱教授补充道。

总结

尽管免疫检查点抑制剂单药治疗的有效率存在局限，但从IMbrave150研究结果中我们看到，免疫联合方案实现了1 1>2的效果。开启肝癌治疗新篇章的同时，免疫治疗仍存在的临床难点与治疗需求值得继续探索解决，比如如何选择标志物以精准预测疗效和副作用？如何继续提高免疫疗效、实现1 1＞2的效果？如何克服免疫治疗耐药及相关不良反应？探索提高免疫检查点抑制剂相关的联合治疗在辅助治疗和中期肝癌患者中的应用等也需要进一步探索。

攻克一个个治疗难题，进一步开展临床研究以提供循证医学证据来为肝癌患者的个体化治疗选择优效方案，最终造福肝癌患者，相信是每一位临床医生和研究者的核心目标。

参考文献

[1] Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=125085

[2] Richard S. Finn, et al. J Clin Oncol 37, 2019 ASCO (suppl; abstract 4004).

[3] 2019. ESMO. Abstract 6572

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