2020 ASCO-SITC 消化肿瘤免疫治疗研究进展

当地时间2020年2月6~8日，临床免疫肿瘤学研讨会（ASCO-SITC 2020）在美国奥兰多举行。全球逾千例肿瘤学家分享了最新的临床免疫肿瘤学前沿进展。本文综编消化系统肿瘤免疫治疗领域相关研究如下。

评估不同结直肠癌分子亚型中调控基因表达 、DNA甲基化和细胞毒性T淋巴细胞浸润情况

结直肠癌患者中低细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润者在应用免疫治疗时面临巨大挑战。根据结直肠癌分子表型进行分类，CMS1患者是一类有高CTL浸润和肿瘤炎性改变的一部分人群，表观遗传改变在基因表达和治疗抗性上起着至关重要的作用。

来自哥伦比亚的Yuanyuan Shen等进行了一项关于对比CMS1患者与其他患者中（CMS2-4）DNA甲基化、基因表达和CTL浸润情况的不同，以求找出提高结直肠癌患者免疫治疗疗效的靶点。

结果显示CMS1和CMS2相比，ARHGAP9、TBX21和LAG3的甲基化程度不同且与CTL浸润程度有关。CMS2患者中ARHGAP9和TBX21表达降低，且去甲基化。CMS1与CMS3相比，CMS3中ARHGAP9、TBX21、FMNL1、HLA-DPB1和STX11表达均降低，且与CTL浸润程度高度相关，其中ARHGAP9、FMNL1、HLA-DPB1和STX11去甲基化，而TBX21在两者中均有甲基化，但在CMS1中甲基化比例更高。CMS1与CMS4相比，CMS4中TBX21是唯一低表达、去甲基化和CTL高浸润有关的基因。

根据结果所示CMS1与CMS2-4在基因表达、甲基化、CTL浸润程度上均不同，而TBX21是唯一与CTL浸润高度相关的基因，因此T-bet可以作为结直肠癌免疫治疗的靶点。

网络分析显示BTK为结直肠癌肿瘤中髓系细胞和TLR信号通路中的T细胞之间的重要连接基因

结直肠癌死亡率排在美国癌症死亡的第二位，研究新型治疗方案迫在眉睫，而近期相关免疫治疗研究显示很少一部分结直肠癌亚型能从治疗中获益。

在其他恶性肿瘤中，Toll样受体活化可以克服免疫治疗的不敏感性。利用相关数据库分析为前期临床分析和转化研究提供有效方法。

Hummel等研究学者利用公共有效数据进行分析，发现BTK是结直肠癌肿瘤微环境中TLR信号通路和T细胞的重要连接因子。该研究者利用TCGA中RNA测序数据和微环境细胞群（MCP）计数，建立453个TLR基因组计数MCP计数分值，分析显示其中54个不同基因和7种细胞分型有较强的关联。大多数基因与单核细胞系（30）和髓系树突状细胞（7）有关，只有5个基因与T细胞相关。BTK被认为是髓系细胞和T细胞之间的首要连接基因。

Semaphorin 4D抗体阻滞剂可增加胰腺癌对免疫检查点阻断剂的敏感性

胰腺导管腺癌（PDAC）的预后较差，即将成为死亡率排名第二的肿瘤，然而T细胞介导的免疫治疗在PDAC中被证实无效，可能与肿瘤微环境中的免疫抑制剂有关。Semaphorin 4D(Sema4D)是与Plexin B1/B2受体相结合的糖蛋白，向鼠原位注射PDAC细胞系（KP2）构建移植瘤模型，继而接受FOLFIRINOX（5-FU，伊立替康，奥沙利铂，周疗）和免疫检查点位点抑制剂（抗PD-1，抗CTLA-4，每两周一次），及抗Sema4D抗体（每两周一次）三联用药，结果发现Sema4D淋巴细胞和表达Plexin B1/B2的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在正常胰腺组织中存在且表达增加。

三联用药后小鼠的生存期延长，且高于单独化疗或化疗联合另两种药物之一治疗，抗Sema4D联合免疫抑制剂治疗组相比于对照组，CD8 T细胞浸润倍增。抗Sema4D治疗组中肿瘤浸润CD3 淋巴细胞中Seman4D荧光通道减少，从而证实靶向阻止了肿瘤微环境中的免疫抑制。

研究结果表明Sema4D和Plexin B1/B2在PDAC患者中表达，在动物模型中三药联合可以增加疗效。

亚洲和非亚洲食管鳞癌患者中免疫基因组的不同：来自于TCGA的一项分析

最近一项关于免疫抑制剂对比二线化疗治疗食管癌的3期临床试验报告显示，相比于非亚洲食管鳞癌患者，亚洲患者更容易从免疫治疗中获益。

来自台湾的研究学者运用93例TCGA数据库中食管鳞癌患者基因信息（亚洲:非亚洲=45:48），来对比亚洲和非亚洲食管鳞癌患者中基因突变、免疫分型、免疫细胞浸润构成和T细胞相关表型，数据显示两个地区的食管鳞癌患者总生存期没有差异，亚洲患者中TP53、NFE2LS、ZNF750有着高突变频率，SMARCA4突变频率较低。

两个地区的免疫细胞浸润成分、免疫亚型的分布和T细胞相关基因表型无明显差异，其中包括Merck和Ribas等定义的6、10基因干扰素，Gajewski等人发现的13基因炎症因子。研究未得出阳性结果，后续可关注亚洲食管鳞癌高发地区的免疫基因组学。

食管鳞癌中DNA损伤修复基因的突变与PD-1/PD-L1治疗预后有关

既往研究表明，不同肿瘤类型中DNA损伤修复基因（DDR）的突变和肿瘤突变负荷(TMB)可以作为抗PD-1/PD-L1治疗的标志物。

来自台湾的研究团队入组35例男性食管鳞癌患者，接受单独免疫治疗（16例）或联合免疫治疗（19例）后，有效率为14%，临床获益率为29%，所有患者中的基因突变均有TP53突变（100%），其次有CDKN2A/B（71%）、FGF3、FGF4加FGF19（40%）。中位TMB为4 muts/Mb（范围1~16），所有食管鳞癌组织均为微卫星稳定，21例（60%）患者有DDR基因突变，仅有4例（11%）患者有DDR恶性基因突变，无论有无DDR基因突变或恶性突变，其临床病理特征没有明显差异。DDR基因改变者有效率（25% vs.12.9%）、临床获益率（50% vs. 22.6%）和中位PFS（4.1 vs.1.8个月）均有明显提高。

TMB和DDR基因突变均与食管鳞癌患者的免疫治疗有效率和临床获益率相关。

食管胃癌患者接受免疫检查位点抑制剂治疗者中的循环肿瘤细胞中的PD-L1分析

食管和胃恶性肿瘤患者能否接受免疫检查位点抑制剂治疗是根据肿瘤组织中PD-L1表达情况来决定的，但是有创性的组织活检有操作相关风险，留下后遗症且花费较高。既往研究显示循环肿瘤细胞(CTC)中PD-L1的测量受限于CTC含量较低，为诊断带来困境。

来自印度的Devhare研究团队通过一项新技术解决了这一难题，采集106例食管胃恶性肿瘤（其中20例胃腺癌患者，86例食管癌患者）患者的血样标本，每位患者采集外周血15 ml，通过表观遗传稳定化过程可以使正常细胞凋亡,使外周血中抗凋亡的循环肿瘤细胞存活下来，从而提高CTC细胞含量。使用器官特异性标记物以及PD-L1:22c3和PD-L1:28-8克隆对CTC进行免疫检查位点阻滞剂深层分析，PD-L1根据表达程度分为：低、中、高。

结果显示，103例患者CTC浓度提高，19例胃腺癌患者中5例（26.3%）患者PD-L1:22c3阳性，2例（10.5%）PD-L1:28-8阳性，对于胃腺癌患者中任一PD-L1亚型表达量均为“低”。84例食管癌患者（鳞癌 腺癌）中，32例（38.1%）患者PD-L1:22c3阳性（26例低表达 5例中表达 1例高表达），16例PD-L1:28-8阳性（11例低表达 5例中表达）。因此食管胃恶性肿瘤患者中CTC可以用来评估PD-L1表达情况，以指导免疫治疗。

来源：肿瘤瞭望-消化时讯

网址：https://xw.qq.com/cmsid/20200212A0LDKD00

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