癌症治疗不如预期？原因在这里
我一直积极配合医生的治疗，为什么疗效却总是不如预期呢？
相信很多的患者多多少少会有这样的疑问……
多年以来，国内外专家对此不停的进行临床观察和科学研究，发现胃癌对化疗药物、靶向药物和免疫药物均可能产生抵抗，导致治疗效果大打折扣甚至出现失效的状况。互助君通过查阅相关文献，对胃癌耐药的机制及相关逆转措施进行如下的概括。
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多药耐药（MDR）的含义：是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生耐药性的同时，对其他结构不同、作用靶点相异的抗肿瘤药也产生交叉性耐药的现象。MDR包括原发性耐药和继发性耐药。
虽然化疗可延长部分患者的生存期，但疗效却有一定的局限性。胃癌对化疗药物耐药形成的机制已进行多年研究，发现其化疗药耐药性与耐药相关蛋白的表达、凋亡相关基因的异常、DNA损伤修复功能障碍、上皮间质转化（EMT）、非编码RNA及药物靶点突变等息息相关。
疗化药物在细胞内有效浓度降低是胃癌MDR的机理之一，其浓度降低主要原因与细胞对药物摄取减少及排出增加相关。细胞对药物的摄取和排出都涉及细胞膜上的相关通道和结构，其中最著名的便是ATP结合盒转运蛋白超家族成员------ATP-binding cassette（ABC）转运蛋白。
ABC超家族成员主要功能是向细胞外运输各种与结构无关和潜伏的危险物质。人类的ATP结合盒家族拥有49种已知的可以将药物渗透出细胞来维持细胞内药物浓度的转运体，直接造成癌细胞的MDR。
在生理状态下，为了使细胞DNA保持相对平稳的状态，将发生基因突变或异常改变的细胞进行清除，即进行凋亡程序。然而在病理状态下，某些基因表达异常，导致细胞凋亡通路异常，从而发生癌细胞耐药性增加。如胃癌中通过凋亡抑制基因Bcl-2上调、凋亡活化基因p53的突变和凋亡及蛋白抑制因子直接抑制caspase蛋白酶原的活化等，可能造成胃癌细胞凋亡通路失常，最终导致对化疗药物如铂类的耐药。
在正常细胞中，当DNA由物理、化学或生物因素引起损伤时，DNA切除修复途径将被激活，修复途径包括错配修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、双链断裂修复等。为了保证染色体的稳定，DNA损伤通过激活修复基因有效修复。相反，DNA修复通路的异常激活可能引发肿瘤。
众所周知，化疗可引发DNA损伤，如果在癌细胞中，这种损伤得到修复，那么它们就有可能会在化疗下存活或者变得可以耐受化疗药物。
据报道，科研人员已发现许多基因及信号通路参与胃癌耐药性的形成，并且已经发现一些药物在体外研究和体内实验，均对逆转耐药性有较好的成果。经研究发现，苦参碱和白藜芦醇对逆转胃癌耐药有效。另有研究显示，粉防乙碱通过抑制ZNF139下调MDR-1、MRP-1的表达，进而逆转胃癌耐药细胞MDR表型。
图片来源：摄图网
肿瘤免疫治疗的出现，改变了肿瘤传统的手术治疗、放化疗、靶向治疗的格局，并逐渐成为肿瘤治疗的一个重要手段，呈现出蓬勃发展的局面，给患者带来了长期生存的新展望。但随着多个免疫药物的问世，单药治疗耐药成为免疫治疗肿瘤面临的严峻挑战之一。
据解放军第960医院王宝成教授介绍，肿瘤免疫治疗耐药的机制包括内源性耐药机制和外源性耐药机制两方面，前者即来自肿瘤本身的因素，后者即来自肿瘤外的其他因素。
内源性耐药机制又包括信号通路异常、突变的新抗原缺失等，如MAPR通路改变或PTEN表达缺失。免疫治疗过程中肿瘤细胞亚克隆减少和染色体缺失，可能导致T细胞受体改变或突变新抗原数量减少，从而发生获得性耐药。
外源性耐药机制包括抑制性检查点增加如TIM3、PD-1等；激活性检查点减少；T细胞衰竭和表型改变而出现免疫抑制性细胞；肿瘤微环境中抑制性细胞因子如VEGF、IOD等。其中TIM3表达增加、PD-1高度表达与耐药有关；肿瘤抑制性免疫微环境中MDSC增加也与耐药相关。
第一种可以通过发现和抑制耐药基因的方式克服耐药。研究发现，干扰素具有激活NK细胞、肿瘤特异性T细胞，增强抗原呈递功效，诱导T细胞释放穿孔素、颗粒酶等杀伤肿瘤细胞作用。而ADAR1有抑制干扰素的作用，经过实验显示，将小鼠ADAR1基因敲除后再进行免疫治疗，肿瘤几乎完全消失。
第二种对策是适当采用联合用药，是目前临床上可行的方案之一，常见的有免疫治疗与放疗或化疗联合。还可协同不同机制的免疫制剂、靶向药物、代谢调节剂、检查点激动剂等联合应用。
第三种则是开发免疫治疗的新药。国内外科学家正在进行新药的研发，种类已达到3876种，5166例临床试验，涉及468个靶点。相信不久的将来，会有毒副作用更小、疗效更好的新药不断上市，为癌友们带来福音。
胃癌药物的耐药机理是极其复杂的，不同肿瘤患者的耐药性可能由不同分子机制引起，所以需要科学家们更广泛的研究，才能对胃癌的精准治疗提供更多的科学依据。生命不息，探索不止，未来胃癌治疗能有怎样的进展？让我们拭目以待吧！
封面图片来源：摄图网正版图库
责任编辑：胃癌康复君
参考文献：
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