卵巢癌不能用免疫疗法？有了表观遗传制剂就有机会！
小觅蜂犹记得刚开始接触卵巢癌圈子时，认识了一位觅友，她的减瘤术很成功，完成化疗后指标均降低到正常范围内。她的朋友圈里，每天都看得到恢复正常生活的照片，愉悦的心情溢于言表。
不巧的是，因为常看到圈子里有人抱怨说“怎么又复发了”，她担心了起来，于是私信我：
“我会不会复发啊？”
当时我想也没想就说：
“对于中晚期卵巢癌，复发几率挺高的。”
“啊！不会吧，你可别吓唬我！”
看得出来，这位患者刚从一场人生的炼狱中“重生”，正沉浸在一种“大难不死必有后福”的欣喜之中，哪知道生活的热情却被突如其来的一盆冷水给“浇灭了”。不多久，她就退群了，以后再没有了她的消息。
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现状紧迫，免疫治疗或可派上用场，但反应率低
每一位癌症患者初诊时都期望通过手术——“一次性解决问题”，可是卵巢癌却偏不给大家这个机会。多数患者还是会在化疗后两年内复发。
近年来，随着PARP抑制剂靶向药的使用，这部分患者的临床复发时间被极大延缓了。可是，由于缺乏驱动基因突变以及铂耐药等问题，超过一半的患者无法使用靶向药。
据国家癌症中心最新发布的数据显示，我国恶性肿瘤5年生存率已从10年前的30.9%提升到40.5%，而卵巢癌5年生存率仅提高0.4%，几乎无明显改善。对患者们来说，她们正在焦急等待着一种新兴治疗手段改变这一现状。
有人把希望寄托在免疫疗法身上。然而，由于免疫治疗与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的多寡、肿瘤抗原的呈递数量有关。这两个因素水平在卵巢癌都比较低，肿瘤处于一种“免疫抑制微环境”的状态中。果然，PD-1、CTLA-4等检查点抑制剂在卵巢癌的反应率令人失望——不到10%。
表观遗传修饰剂可提高免疫治疗对卵巢癌的反应率
如果什么办法提高这两个因素，是不是就能提高患者对免疫疗法的敏感性呢？
最近，华盛顿大学癌症中心的科学家们完成了一项临床前研究。他们发现，两种表观遗传修饰剂能够逆转肿瘤免疫抑制状态，让免疫细胞“放开手脚”，让它们向肿瘤细胞“全面开战”。实验结果显示，治疗不仅成功减轻了实验动物的腹水量，还提高了存活率。重点是，在铂耐药卵巢癌的治疗方面也获得了成功！
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由于发现了一个拥有极大开发前景的创新型治疗措施，他们的研究成果发表在今年2月26日的《Nature》子刊《Scietific Report》上。
表观遗传是什么？这两个药又是怎么影响表观遗传的？
在小觅蜂看来，用一句话就可以大致理解表观遗传的含义——“种瓜得豆，种豆得瓜”。意思就是，撒下去的种子和长出来的东西不一样。
我们知道，基因几乎掌控着生命活动的一切。
从群体的角度，基因决定了生物的门纲目科属种，区别了人与动物、植物的不同。
从个人的角度，藏在我们身体里的基因，决定了我们的相貌、高矮、胖瘦。
从肿瘤组织和细胞的角度，正是变异的基因决定了肿瘤细胞不受控制的生长。
可是，这并不是绝对的。基因要复制才能传播，要表达才能生成这个栩栩如生的世界。
基因的表达实际上受到环境的影响。所谓“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳”，生动表达了这一点。你看，橘子的基因没有变，可是处在不同的环境下，却生长出完全不同的东西来。
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为什么会有这样的现象呢？
目前我们所知道的是，生物的遗传物质发生了两件“大事”，深刻影响了物种的表观遗传现象。
1、DNA甲基化：在DNA甲基转移酶的作用下，承载基因的DNA碱基序列的部分基团被甲基取代了，使这段基因的表达出现了变化，有的基因被“沉默”了，有的则被进一步“活化”——表达更旺盛了。
2、组蛋白修饰：笼统地说，组蛋白和DNA分子共同组成了染色体。人类等高等真核生物的基因组特别的庞大，却要以一种“超螺旋”的染色体形式浓缩储存在5-10微米的细胞核中，可以说，DNA分子的表达很大程度上受控于组蛋白。例如，部分组蛋白的乙酰化能够释放染色体的局部结构，从而增加基因的表达。
作为一种生命现象，肿瘤与表观遗传学也有着千丝万缕的联系。几乎所有人类肿瘤都是由基因改变与表观遗传学异常共同引起并促进其演变的。
pring comes
这次的临床前研究就使用了两种表观遗传修饰剂，一种是5氮杂胞苷（5-Azacytidine），能够逆转DNA甲基化，另一是组蛋白乙酰化酶抑制剂——Nexturastat A (NextA)。正是它们影响了癌细胞的表观遗传作用。
其中5氮杂胞苷是合成抗癌药地西他滨的中间产物，恩替诺特则在2013年就被FD批准用于绝经期ER 乳腺癌的二三线治疗。
5-氮杂胞苷
表观遗传修饰剂“唤醒”了机体的免疫细胞，铂耐药细胞也有效
科研人员首先在多种卵巢癌细胞上进行了研究，通过药物敏感试验，他们找到了使用药物的最佳剂量，成功抑制了组蛋白乙酰化酶50%的活性，接下来他们观察到了“神奇”的现象。
在多数卵巢癌细胞中，细胞因子和干扰素刺激基因的表达都有显著增加，要知道，干扰素是机体固有免疫系统应激活的必要条件，而细胞因子在免疫活化方面发挥的作用不可或缺。
有了干扰素这个有利条件，接下来要解决的问题就是，要让免疫系统尽快把肿瘤识别出来。
果不其然，抗原呈递细胞表面的MHC-I分子表达明显出现了上调，这意味着，免疫系统对肿瘤的识别被加强了。
从上图可以看到，单独使用任何一种表观遗传修饰剂都能起到上调MHC-Ⅰ类分子的作用，把两个修饰剂联合起来（NextA Aza）能够进一步放大这个效应。
Ⅰ型干扰素反应的另一个效应分子是免疫检查点配体PD-L1。研究发现，Aza和NextA联合使用降低了PD-L1总蛋白的表达。要知道，PD-L1是免疫系统的“刹车片”，癌症之所以难治？就在于它们身上装载了过多的PD-L1配体，不断的降低免疫细胞的“活跃度”。近年来“大放异彩”O药、K药等，就是通过“撤除”这个“刹车片”的作用，从而激活CD8 T细胞来识别、破坏肿瘤细胞的。
随后，科学家们把这个实验扩展到铂耐药卵巢癌细胞上。表观遗传修饰剂产生了与铂敏感细胞系类似的效应。无论是单用还是联用NextA 和 Aza，铂耐药细胞系的干扰素激活基因均出现了上调，联合用药的效果更好。这些细胞系也表现出MHC-Ⅰ表达增加、PD-L1总蛋白下降的表现。
表观遗传修饰剂能够减轻腹水量、提高生存期
对于复发性卵巢癌而言，腹水是最难以忍受的并发症之一。如果能够解决腹水的问题，等于治疗成功了一半。
如果表观遗传修饰剂真如细胞水平那样发挥作用，那么是不是解决腹水问题呢？接下去的研究证实了这个猜想。
科学家们将Aza NextA两药联合腹腔注射治疗，荷瘤小鼠的腹水体积明显减少了。以5氮杂胞苷（Aza）的效果最为明显，两药联用甚至能让腹水完全消失。
不止如此，无论是Aza还是Aza NextA联合应用都能提高荷瘤小鼠的存活率，反倒是单用NextA治疗效果不太好。
随着存活率的增加，科学家观察到肿瘤微环境中自然杀伤细胞（NK）浸润增多了，NK细胞的激活比例也增加了，不仅CD4/CD8 T细胞的活化受到了增强，机体的效应性记忆T细胞(TEM)在CD4/CD8 T细胞中的比例明显增多了。这为开发针对卵巢癌的特异性T细胞和疫苗指出了一条正确的方向！
与此同时，具有免疫抑制效应的髓细胞（MDSCs）百分比下降了。相应的，随着M1/M2巨噬细胞比率的增加，也就是说，表观遗传修饰剂成功逆转了肿瘤的免疫抑制状态。
结语
参考资料：
Moufarrij, S., Srivastava, A., Gomez, S. et al. Combining DNMT and HDAC6 inhibitors increases anti-tumor immune signaling and decreases tumor burden in ovarian cancer. Sci Rep 10, 3470 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-60409-4
封面图片来源：摄图网
责任编辑：觅健互助君
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