最新消息！国产PD-1替雷利珠单抗获批上市，可抗击多个癌种！

霍奇金淋巴瘤是一类累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤，其中经典型霍奇金淋巴瘤最为常见^[1]，约占霍奇金淋巴瘤的95%，发病年龄多在30~40岁，多以淋巴结肿大为首发症状，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及肝脾、骨髓等。一线放化疗已极大地改善经典型霍奇金淋巴瘤患者的生存，但仍有10%~30%的患者会复发或难治，这部分患者预后差，传统的挽救方案疗效有限，临床仍存在未满足的治疗需求，PD-1抗体的出现为这些患者带来了全新的治疗选择。

2018年8月，国家药品监督管理局受理了替雷利珠单抗治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）的新药上市申请，同年11月，此项上市申请被纳入优先审评。

在今年9月，血液肿瘤领域的权威学术期刊Leukemia杂志上发表了替雷利珠单抗治疗r/r cHL的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究（BGB-A317-203研究）的结果^[2]。

替雷利珠单抗在治疗r/r cHL中的疗效显著，客观缓解率（ORR）达到87.1%，其中完全缓解率（CR）高达62.9%，缓解深度显著优于同类药物，我们来看具体的研究数据。

这项针对中国r/r cHL患者的试验，共有70名患者参加了研究，中位随访9.8个月后，有61（87.1％）例患者达到了客观缓解，其中44例（62.9％）达到了完全缓解（CR）。9个月无进展生存期（PFS）为74.5％，中位PFS尚未达到。

对比目前已经上市的其他PD-1抗体，单药治疗r/r cHL的完全缓解率仅在30%左右，意味着大部分患者仅能达到部分缓解。而完全缓解的患者比起部分缓解的患者有望获得更久的缓解持续时间和无进展生存期，也预示着患者可以获得更好的生存预后。替雷利珠单抗单药治疗r/r cHL即能达到62.9%的完全缓解率，意味着该药物能够帮助更多患者达到深度缓解，并有望为他们带来更多生存获益。

亚组分析显示，即使是疾病负荷较重、更加高危难治的r/r cHL患者（如：有巨大肿块的患者、进入后线治疗的患者、ASCT后复发的患者等）也都能从替雷利珠单抗的治疗中获益。

在安全性方面，替雷利珠单抗在治疗r/r cHL的总体安全性、耐受性良好，治疗过程中出现的不良反应事件(AEs)多为1级或2级，没有患者因为不良事件死亡。免疫相关不良事件（irAE）的发生率为38.6%，较常见的irAE为甲状腺功能异常。

面对市场上众多的PD-1抗体，替雷利珠单抗有何独特魅力，与众不同？

首先，替雷利珠单抗具有区别于传统PD-1抗体的独特结合表位，通过基因工程改造，替雷利珠单抗可避免与FcγR结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效，这使得替雷利珠单抗的抗肿瘤活性更高。

其次，相比较于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，替雷利珠单抗对PD-1具有更高的亲和力（分别提高约50倍及40倍），并且从PD-1上解离的速率放缓了约50倍和100倍，疗效更为持久。

除了上述已获批的适应症之外，替雷利珠单抗正作为单药疗法及联合疗法开发针对一系列实体瘤和血液肿瘤治疗适应症，包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、尿路上皮癌等。

胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，对于晚期胃癌，治疗手段主要包含手术、放疗和化疗的姑息性治疗，但5年生存率仍然较低。和大多数实体瘤类似，胃癌也存在免疫治疗的理论基础，胃癌细胞表达的PD-L1与患者预后密切相关，部分胃癌也具有高的突变负荷，特别是微卫星高度不稳定（MSI - H）的人群，可以表达丰富的肿瘤抗原，从而启动更强的免疫反应^[3]。

2019年的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上公布了PD-1抗体替雷利珠单抗联合化疗用于治疗胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者以及食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的一项2期临床试验的初步数据^[4]。

百济神州肿瘤免疫学首席医学官贲勇医学博士表示：“替雷利珠单抗与化疗的联合治疗在这项针对G/GEJ腺癌和ESCC患者的试验中展示了持久的缓解，并且总体耐受。“

而在安全性方面，替雷利珠单抗联合标准一线化疗在G/GEJ腺癌和ESCC患者中总体耐受。不良事件（AE）与已知PD-1抑制剂联合化疗的耐受程度相一致。所有患者均发生了治疗出现的不良事件（TEAE），且多数为轻中度。

2019CSCO年会上公布了替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的1/2期临床试验结果（药物临床试验登记号：CTR20160872），包含了剂量验证和药物代谢动力学的1期组成部分以及在特定疾病分组中适应症拓展的2期组成部分，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、尿路上皮癌（UC）、肾细胞癌（RCC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）、胃癌（GC）、肝细胞癌（HCC）以及高微卫星不稳定或错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR）实体瘤^[5]。

截至2018年12月1日，入组所有适应症组的300位患者均接受了每次剂量为200毫克，每三周一次给药的替雷利珠单抗治疗。结果显示替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中总体耐受，大多数不良发应事件（irAEs）为一级或二级，最常见的三级及以上的irAE为γ-谷氨酰转肽酶升高（4%）以及AST/ALT（3%）。

整体有效性数据：

替雷利珠单抗在国内的上市之路已经开启，多癌种的临床研究也在进行中。作为替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺癌Ⅱ期临床研究的牵头人，医学科学院肿瘤医院王洁教授表示，近几年我国在新药开发上已经不走原来的老路了，更注重创新，这也是中国肿瘤的希望所在。要真正做到从源头上的创新，而不是改造原来的药物。应该基于新理念、新技术平台进行开发，或者针对中国肿瘤患者的遗传特性进行研发。不同肿瘤患者人群在分子层面可能有很多不同，应根据中国肺癌以及其他肿瘤的分子特征设计一些真正意义上的创新，这样会走的更快。目前，国内的新药研发，无论从理念上还是能力上都处于最好的时期，相信我国抗肿瘤新药研究的春天已经到来。（来自中国医学论坛报）