更深更持久，双免疫联合治疗为晚期肺癌患者提供“去化疗“可能，重塑肺癌一线治疗格局 ​

众所周知，晚期肺癌的主要系统性治疗手段包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。由于确诊后的第一次系统治疗方案对患者的治疗和预后极其重要，肺癌的一线治疗一直备受瞩目。为了摆脱化疗的痛苦，使患者的受益最大化，科学界孜孜以求“去化疗”的抗肿瘤替代方案。今天将要介绍的CheckMate 227第一部分研究，主角正是全球第一个上市的PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗。

CheckMate 227是一项开放、随机的III期临床试验，共纳入2000余名未经化疗的EGFR和ALK阴性的晚期或复发性非小细胞肺癌患者，评估以纳武利尤单抗为基础的治疗方案对比化疗用于晚期一线NSCLC患者的疗效。研究分为两个部分。其中，第一部分评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗用于一线治疗晚期NSCLC患者的疗效。

研究结果显示，在所有PD-L1表达水平的患者中，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线用于治疗晚期NSCLC均能为患者带来长期生存获益，患者OS获益显著优于化疗，且联合治疗组两年OS率高达40%，中位持续缓解时间是化疗的近4倍，这是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在III期临床研究中取得总生存获益第三个瘤肿。

“去化疗”，双免疫联合治疗为肺癌患者提供了一种全新的治疗选择

一、无论PD-L1是否表达，40%的患者生存期超过2年

1）对比化疗，接受双免疫联合治疗的PD-L1≥1%患者总生存获益显著

1a部分，即PD-L1≥1%的患者，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗（双免疫联合治疗组）与化疗组的OS结果对比，接受双免疫联合治疗的患者，中位OS达到17.1个月，化疗组的OS为14.9个月，提高了2.2个月；两组的1年OS率分别为63%与56%，2年OS率分别为40%与33%（图2）。这意味着接受双免疫联合治疗的患者中，有4成可活过两年以上，而化疗组仅有3成存活超过两年；从生存曲线明显看出，随着时间的延长，联合治疗的生存优势越发明显，患者长期生存的提升十分可观。

研究结果显示，对比化疗，双免疫联合治疗降低患者死亡风险21%，双免疫联合治疗组，纳武利尤单抗单药组与化疗组的OS结果对比，三组的中位OS分别为17.1个月，15.7个月以及14.9个月；三组的1年OS率分别为63%，57%与56%，2年OS率分别为40%，36%与33%。从生存曲线明显看出，随着时间的延长，双免疫联合治疗的生存优势越发明显。

2）对比化疗，接受双免疫联合治疗的PD-L1＜1%患者总生存期长期获益

1b部分，即PD-L1＜1%的患者，双免疫联合治疗组与化疗组的OS结果对比，前者的中位OS达到17.2个月，化疗组的OS为12.2个月，提高了整整5个月；两组的1年OS率分别为60%与51%，2年OS率分别为40%与23%（图3）。这意味着接受双免疫联合治疗的患者中，同样有4成可活过两年以上，而化疗组仅有2成存活超过两年；从生存曲线趋势同样可以看到，联合治疗的生存优势随着时间的延长更加显著。

二、无论PD-L1是否表达，患者的总生存期均可长期获益

汇总1a和1b数据，双免疫联合治疗组与化疗组的OS随访结果如图4所示，联合治疗组的中位OS达到17.1个月，化疗组的OS为13.9个月；两组的1年OS率分别为62%与54%，2年OS率分别为40%与30%，意味着2年生存率对比化疗提升了10%。这次公布的最终数据中，最让人兴奋的，是无论PD-L1是否表达，患者的总生存期均可获益；它证明了免疫治疗最大的一个优势：治疗效果的可持续性。

三、疾病缓解更深更长，给患者带来临床治愈的希望

如果说总生存期表明一种治疗方案的长期有效性，那么客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR）则反映其对肿瘤缓解的深度，长度以及持续有效时间。1a部分，即PD-L1≥1%的患者数据显示，双免疫联合治疗组的ORR为35.9%，化疗组为30%；DoR达到惊人的23.2个月，化疗仅有6.2个月，整整提升了17个月，达化疗的4倍；对联合治疗存在客观应答的患者有49%的患者在2年时仍持续应答，而化疗组患者2年时仍持续应答率（DoR）仅为11%（图5）。ORR的显著提高、DoR时间将近2年，加上中位持续缓解时间是化疗的近4倍，证实了双免疫联合治疗对疾病缓解更深更长，为给患者带来了临床治愈的希望。

1b部分，即PD-L1＜1%的患者数据显示，双免疫联合治疗组的ORR为27.3%，化疗组为23.1%；DoR高达18.0个月，化疗仅有4.8个月，整整提升了13.2个月；对联合治疗存在客观应答的患者有40%的患者在2年时仍持续应答，而化疗组患者2年时仍持续应答率（DoR）仅为5%。双免疫联合治疗在PD-L1＜1%的患者同样显示出深度持久的疗效。

四、安全性良好，不良反应可控

纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗的安全性与既往报道的NSCLC研究结果一致，未观察到新的安全信号（图6）。双免疫联合治疗各种级别的治疗相关性不良反应比例为77%，3级以上治疗相关性不良反应比例为33%，而化疗的相应比例为82%及36%，可见双免疫联合治疗在显著提高疗效与改善生存的同时保持了整体安全性优于化疗。

CheckMate 227 第一部分研究结果表明，双免疫联合治疗用于一线NSCLC可以带来深度且持久的缓解以及明确的生存获益，为患者提供了一种‘去化疗’的一线治疗方案，重塑晚期NSCLC治疗格局。

肺癌全线治疗创新，纳武利尤单抗为肺癌患者带来长期生存获益

作为全球首个上市同时也是首个在我国获批的PD-1抑制剂，纳武利尤单抗备受瞩目。在近期内三次的重要医学会议（WCLC-CSCO-ESMO）上百时美施贵宝发布了三个与纳武利尤单抗相关的重磅临床研究结果，其在肺癌二线治疗、一线治疗以及新辅助治疗等领域不断开疆拓土，已成为肿瘤免疫治疗领域毋庸置疑的领导者。

免疫治疗正在革命性地改变肺癌患者的治疗，很多患者将从中获益，尤其是没有EGFR或ALK突变，无法适用靶向药的患者。一方面，这些研究让免疫治疗不断前移，进入一线治疗，甚至新辅助治疗。理论上讲，早期患者的免疫系统比晚期患者强，因此早期免疫治疗有可能出现更好的效果。另一方面，各种联合治疗也开始出现积极信号，都有可能进一步提高患者的生存率。

展望未来，期许以纳武利尤单抗为基础的免疫治疗发展能更有针对性，副作用更小，注意疗效与副作用的平衡，带给中国肿瘤患者带来更长、更高质量生存的希望。