肺癌治疗的春天：CheckMate-227研究，IO联合IO重塑肺癌一线治疗新格局

2019-07-23来自:觅健

肺癌是我国发病率和死亡率都位居第一位的恶性肿瘤，肺癌的一线治疗一直备受瞩目，是因为确诊以来的第一次系统治疗方案对患者的治疗和预后极其重要。长时间以来，肺癌一线治疗一直不乏传奇。今天登上肺癌一线治疗舞台的主角大家并不陌生，正是全球第一个上市的PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗。

美国时间7月24日，百时美施贵宝宣布了CheckMate-227临床研究结果¹，首次证实纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗能够给晚期非小细胞肺癌患者带来显著的生存获益。

CheckMate-227临床研究

CheckMate-227是一项开放、随机的III期临床试验，这一临床研究共纳入2000余名未经化疗的EGFR和ALK阴性的晚期或复发性鳞状或非鳞状非小细胞肺癌患者。试验分为Part 1（包括1a和1b）和Part 2两部分。

第1部分（Part I）

1a：在PD-L1表达的患者中，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗以及纳武利尤单抗单药治疗的疗效

1b：在未表达PD-L1的患者中，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗，以及纳武利尤单抗联合化疗的疗效

第2部分（Part 2）

不考虑PD-L1表达状态，比较纳武利尤单抗联合化疗对比化疗的疗效

7月24日，BMS公布了Part 1a和Part 2的临床研究结果。

两种免疫药物联合重塑肺癌一线治疗新格局

众所周知，IO治疗的副作用远小于传统的放化疗，这在既往多项试验中已被证实。CheckMate-227临床研究Part 1a的结果首次证实了在晚期NSCLC患者一线治疗中，IO联合IO的疗效优于化疗，“无须化疗”的方案既带来了生存获益，又减少了副作用，必将更新肺癌一线治疗新格局。

CheckMate-227临床研究Part 1入组的患者根据PD-L1表达水平，以1%为界，分为PD-L1≥1%和PD-L1＜1%两个群体。本次公布的Part 1a的结果表明¹，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗对比化疗在PD-L1阳性的一线NSCLC患者中显示出显著的总生存获益, 安全性与之前报道的一致。

此外，在探索性分析中发现：对于Part 1b部分的PD-L1＜1%的非小细胞肺癌患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗也观察到了生存获益。

CheckMate-227是继黑色素瘤和肾细胞癌研究之后第三个显示PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂双免疫联合为晚期肿瘤患者带来长期生存获益的III期研究。纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗有望成为首个为晚期NSCLC患者带来“无须化疗”一线治疗的方案，给肺癌一线治疗带来新选择。

鳞状肺癌受益明显，非鳞状肺癌对照组数据抢眼

CheckMate-227临床研究的Part 2部分聚焦于免疫治疗联合化疗在肺癌一线治疗的情况，着力研究是否非小细胞肺癌可以一线直接使用免疫治疗而无需受限于PD-L1表达水平。公布的结果表明²：纳武利尤单抗联合化疗一线治疗PD-L1未选择的非鳞非小细胞肺癌患者未达到总生存期的主要终点，联合组的中位总生存期OS为18.83个月，而对照组化疗组为15.57个月，化疗组的OS获益超过相似研究历史的最佳表现（其他研究为10.7-13.9个月）；1年生存率分别为67.3%和59.2%，IO 化疗组与之前已公布的IO 化疗临床研究获益相似。

值得一提的是，对一线鳞状非小细胞肺癌的探索性分析中，联合组的中位总生存期OS达到18.27个月，对照组化疗的中位OS仅为11.96个月，IO 化疗生存获益显著优于化疗组。

后续需重点关注纳武利尤单抗联合化疗组患者基线特征及后续治疗情况，以及在不同生物标志物表达水平分层情况下的获益趋势，期待更详细数据的披露。

肺癌免疫治疗的领导者

纳武利尤单抗作为全球及我国第一个上市的PD-1抑制剂，一直引领着肺癌免疫治疗的趋势。

1）经治的晚期非小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗治疗可以显著改善总生存期，其5年生存率为16%，而对照组即使用标准化疗的患者的5年生存率仅为5%。纳武利尤单抗显著提高晚期非小细胞肺癌患者生存率达3倍以上³。
（数据来源：百时美施贵宝公司CA209-003临床研究，使用纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌，可将患者5年生存率首次提高至化疗的3倍）

2）CheckMate017和CheckMate057是纳武利尤单抗对照多西他赛治疗非小细胞肺癌的2项III期临床试验⁴，分别针对二线鳞癌和非鳞癌患者。最新数据显示，在这2项III期临床研究的汇总中，纳武利尤单抗的4年总生存率是14%，而多西他赛的4年总生存率则为5%。这一临床研究的5年生存数据也即将在今年的世界肺癌大会（WCLC）发布。

3）CheckMate078的III期临床研究⁵，首次证实中国（90%是中国人）肺癌患者可以从纳武利尤单抗的治疗中获益，相比多西他赛，纳武利尤单抗二线用于晚期非小细胞肺癌可将死亡风险降低32%。无论PD-L1表达状态如何，所有鳞癌和非鳞癌患者均能获益。CheckMate078关于中国患者的2年生存数据也将很快发布。

4）2019年ASCO大会发布的NEOSTAR研究、NADIM研究、CA209-159研究对纳武利尤单抗单药、纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于可手术肺癌患者的新辅助治疗提供了积极的证据。

纳武利尤单抗凭借其超越标准化疗的稳定疗效及长期生存数据，已经成为EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌二线标准治疗。

乘风破浪，首航者会将我们带往何处？

自从PD-1抑制剂问世以来，免疫治疗红遍了世界每一个角落，作为全球首个同时也是首个在我国获批的PD-1抑制剂，纳武利尤单抗更是备受瞩目。目前，纳武利尤单抗已在全球获批17项适应症，涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种。作为现代医学史上覆盖最广泛的癌症治疗方法之一，纳武利尤单抗已在全球超过65个国家及地区获批，超过30万患者获益。

纳武利尤单抗和伊匹木单抗的开发所基于的早期研究成果已被授予诺贝尔奖。2018年，来自美国的詹姆斯•艾利森(James Allison)与日本的本庶佑(TasukuHonjo)获颁该奖，以表彰他们发现PD-1和CTLA-4的重要贡献。作为革新性疗法——纳武利尤单抗和伊匹木单抗已被证实为无论是单药治疗还是联合治疗，亦或是针对不同瘤种或不同阶段的治疗，均能为患者带来生存获益。