划重点丨2019结直肠癌NCCN指南更新

2019-03-28来自:觅健

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结直肠癌（CRC）是我国第三大常见恶性肿瘤。虽然随着治疗手段的进步，结肠癌的死亡率已下降，但不同患者的生存率差异巨大。

美国国立综合癌症网络（NCCN）每年会发布各类癌症临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循，引领着癌症诊疗的方向。

2019年NCCN年会的主题是“扩大生物标志物检测，指导肿瘤精准治疗”，结直肠癌领域也不例外。

美国科罗拉多大学癌症中心发展治疗项目联合主任Wells A.Messersmith博士表示，转移性结直肠癌（mCRC）的五年生存率只有11%左右，是结直肠癌领域目前最大的空白。

Wells A. Messersmith, MD

美国科罗拉多大学癌症中心发展治疗项目联合主任

转移性结直肠癌具有复杂的遗传学机制。它有4个亚型：CMS1、 CMS2、CMS3和CMS4，不同亚型的总生存期（OS）差别较大。尽管FDA已批准了13种用于结直肠癌的药物，但到目前为止也仅有4种是由生物标记物驱动的。2019年新版指南更新了针对BRAF MEK和NTRK融合突变的靶向治疗。

Messersmith回顾了相关临床研究，指出了2019新版NCCN CRC指南中重要5大变化：

01. mFOLFOXIRI EGFR

根据II期VOLFI试验，不可切除的四期转移性结直肠癌患者增加了一个额外的选择：mFOLFOXIRI联合EGFR抑制剂帕尼单抗（Vectibix），但仅限于KRAS/NRAS/BRAF野生型和左侧肿瘤患者。

在VOLFI试验中，96例RAS野生型mCRC患者以2：1的比例被随机分为两组：mFOLFOXIRI联合帕尼单抗（n=63）和mFOLFOXIR单独给药（n=33）。联合组客观有效率（ORR）为85.7%，而单用mFOLFOXIR治疗的客观有效率为54.5%。

02. MSI/MMR

尽管MSI（微卫星不稳定性）和MMR（错配修复）这两类基因变异通常是不具遗传性的，但并不能排除林奇综合征（Lynch Syndrome）。这是一种主要由错配修复基因突变引起的遗传性癌症综合征（又称遗传性非息肉性结直肠癌），在BRAFV600E突变患者中约占1%。有相关家族史的高危人群需要进行种系检测。

MLH1、MSH2、MSH6和PMS2突变是导致林奇综合征的4个最常见的错配修复基因。新版指南还包括了对这4个基因的MMR免疫组化检测的额外解释。

03. 免疫治疗

对于dMMR和MSI-H亚型的晚期或转移性结直肠癌患者，NCCN指南给出了新的一线免疫治疗方案，即纳武利尤单抗（Opdivo）或帕博利珠单抗（Keytruda），以及纳武利尤单抗联合伊匹单抗（Yervoy）。

该方案同时也适用于早期dMMR和MSI-H患者的二线/三线治疗。对于不适用细胞毒性联合方案的患者来说，则可作为2B类建议（有较低级别证据支持，部分专家达成共识推荐）。

04. 靶向NTRK

基于2018年发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇关键论文，拉罗替尼（Vitrakvi）成为NTRK基因融合阳性移性结直肠癌患者的二线治疗选择。

这篇关键论文也是FDA在2018年11月批准Vitrakvi用于治疗携带NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者的基础。在4例结直肠癌患者中，有1例获得了客观缓解。

05. 靶向BRAF和MEK

指南中新增的二线组合疗法有：①达拉非尼（Tafinlar，BRAF）曲美替尼（Mekinist，MEK）西妥昔单抗/帕尼单抗（EGFR mAb）；②Encorafenib（Braftovi，BRAF） Binimetinib（Mektovi，MEK）西妥昔单抗/帕尼单抗（EGFR mAb）。

联合方案②得到了一项名为BEACON的III期临床试验研究数据的支持。30例BRAFV600E突变型移性结直肠癌患者中，Encorafenib Binimetinib 西妥昔单抗评估的中位无进展生存期（PFS）为8.0个月，中位总生存期为15.3个月，平均随访时间为18.2个月。局部评估的客观缓解率为48%，3例患者获得完全缓解。