三阴性乳腺癌内科治疗现状及展望

　三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人类表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌。相较于其他亚型的乳腺癌，TNBC是一类高度异质性肿瘤，具有发病年轻、侵袭性强、早期远处转移率高、进展快、预后差的特点，已成为目前乳腺癌研究的热点和难点。本文将对TNBC的内科治疗现状及展望作一综述。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人类表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌，占全部乳腺癌的15%～20%，且多见于年轻女性【1】。TNBC异质性强，恶性程度高，诊断时原发肿瘤较大，组织分级高，腋窝淋巴结转移者较多，同时侵袭性强，远处转移常见，术后3年内早期复发风险高。因TNBC患者的ER、PR、HER2均阴性，目前除化疗外尚无其他有效的全身治疗措施，故TNBC的治疗已成为乳腺癌研究领域的重要课题之一，本文将针对TNBC内科治疗现状及展望进行阐述。

　　1　TNBC的辅助化疗方案及药物选择

　　1.1　蒽环类及紫杉类药物

　　蒽环类和紫杉类药物是辅助化疗的基石。Hayes等【2】进行的CALGB9344研究结果表明，阿霉素＋环磷酰胺（AC）方案序贯紫杉醇可以明显改善淋巴结阳性乳腺癌患者的无病生存，亚组分析显示激素受体阴性患者获益更大。在此基础上，Citron等【3】进行的CALGB9741研究探讨了阿霉素＋环磷酰胺→紫杉醇（AC-T）密集化疗方案在淋巴结阳性乳腺癌患者辅助治疗中的作用和地位。研究结果表明，与传统3周方案相比，密集化疗方案可使肿瘤复发风险降低26%（P=0.0100），死亡风险降低31%（P=0.0130），4年无病生存率提高（82%比75%，P=0.0100）。亚组分析显示，TNBC患者的治疗效果更佳。Yuan等【4】和Lambertini等【5】的研究结果也证实了AC-T密集化疗方案的安全性。因此，乳腺癌术后AC-T密集辅助化疗已成为中高复发风险乳腺癌术后的标准化疗方案之一，也是目前指南推荐的TNBC患者的辅助化疗方案。

　　1.2　卡培他滨

　　Joensuu等【6】的FinXX研究证实了卡培他滨在TNBC辅助治疗中的疗效。研究共纳入患者1500例，随机将患者分为两组，分别接受多西他赛→环磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶；多西他赛＋卡培他滨→环磷酰胺＋表柔比星＋卡培他滨。结果表明，加入卡培他滨并不能提高患者的无复发生存率（RFS：HR=0.79，95%置信区间：0.60～1.04，P=0.087）；但亚组分析提示TNBC患者可以从含卡培他滨的辅助化疗中获益，RFS明显增高（P=0.018），疾病复发风险下降52%，总生存（OS）延长（P=0.019）。2010年圣安东尼奥乳腺大会（SABCS）上公布的NO17629研究结果同样表明，TNBC亚组可以从卡培他滨获益（HR=0.62），且不良反应未见明显增加。以上研究结果表明，卡培他滨在TNBC辅助化疗的发展中有重大前景，期待进一步前瞻性随机临床研究证实其在TNBC辅助化疗中的作用。

　　2　TNBC的新辅助化疗方案及药物选择

　　基于以往文献资料，以蒽环类与紫杉类药物为基础的AC-T方案是TNBC新辅助化疗的常规方案【7-8】。铂类和抗血管生成药物是除此之外的重要选择。Gerber等【9】报道了EC方案联合贝伐单抗用于TNBC患者新辅助化疗的结果，发现联合贝伐单抗组患者能获得更高的病理学完全缓解（pCR）率（39.3%比27.9%）。Telli等【10】将吉西他滨、卡铂、依尼帕尼（iniparib）联合用于TNBC术前患者，pCR率为36%（90%置信区间：27～46）。von Minckwitz等【11】在标准AC方案的基础上加用卡铂，结果显示在TNBC患者中，对照组和研究组患者的pCR率分别为36.9%和53.2%（P=0.005）。但另一项多中心Ⅱ期临床研究并未有类似发现，该研究共纳入94例TNBC患者，随机分为对照组和含卡铂组，pCR率分别为35%和30%（P=0.60）【12】。Sikov等【13】的CALGB40603研究评价了卡铂联合贝伐单抗的疗效，纳入的443例TNBC患者在蒽环类联合紫杉类药物的基础上随机进入不联合组、联合贝伐单抗组、联合卡铂组、联合贝伐单抗＋卡铂组，四组的pCR率分别为46%、60%、59%、67%。以上结果表明，TNBC新辅助化疗方案中加入卡铂或贝伐单抗可以提高pCR率，而且联合应用卡铂和贝伐单抗的疗效更佳。但能否提高患者的OS率和延长无进展生存（PFS）仍有待进一步临床研究。

　　3　晚期TNBC的化疗及相关药物选择

　　3.1　铂类

　　3.1.1　铂类单药　Isakoff等【14】的TBCRC009研究将顺铂或卡铂单药用于转移性TNBC患者，总有效率为25.6%，而在BRCA1/2突变人群中，缓解率达到了54.5%，但并未发现PFS及OS有明显延长。Byrski等【15】对20例BRCA突变的转移性乳腺癌患者给予顺铂单药治疗，结果显示患者的客观缓解率（ORR）为80%，PFS为12个月。一项Ⅲ期随机临床研究分别给予患者卡铂或多西他赛作为一线治疗【16】。针对所有患者而言，卡铂和多西他赛组在缓解率方面比较，差异无统计学意义，但在BRCA1/2突变人群中，卡铂和多西他赛组的缓解率分别为68%和33%，差异有统计学意义（P=0.03）。以上研究表明，铂类单药用于未经选择的晚期TNBC患者并无明显优势，但其在BRCA1/2突变患者中的作用显著，且有可能比紫杉类药物更有效。

　　3.1.2　铂类联合化疗　一项Ⅱ期临床研究评估了吉西他滨联合顺铂（GP方案）作为转移性TNBC一线治疗的疗效和耐受性【17】。研究共纳入患者64例，患者的中位PFS为7.2个月，OS为19.1个月，ORR为62.5%，随后进行的一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究评估了含铂（吉西他滨联合顺铂）与非含铂（吉西他滨联合紫杉醇）一线治疗转移性TNBC的疗效差异，患者的中位PFS分别为7.73个月和6.47个月【18】。Stemmler等【19】进行的Ⅱ期临床研究中受试者分别接受吉西他滨＋长春瑞滨，吉西他滨＋顺铂，吉西他滨＋卡培他滨治疗，对于总体受试者3种方案的ORR、PFS以及OS比较，差异无统计学意义，但对TNBC患者，3种方案的缓解率分别为11.1%、58.3%和53.3%。国内一项Ⅱ期研究结果显示【20】，在53例晚期TNBC患者的一线治疗中，与TX方案（多西他赛＋卡培他滨）相比，TP方案（多西他赛＋顺铂）的ORR更高（63.0%比15.4%，P=0.001），中位PFS（10.9个月比4.8个月，P﹤0.001）和OS（32.8个月比21.5个月，P=0.027）明显延长。上述研究显示含铂化疗方案在TNBC患者中有明显优势，吉西他滨联合顺铂或许有望成为晚期TNBC的一线治疗方案。

　　3.2　PARP抑制剂

　　研究显示，BRCA1或BRCA2缺陷的细胞对PARP抑制剂更加敏感【21】，由于TNBC与BRCA基因突变的相关性，PARP抑制剂在TNBC患者中显示出较高的敏感性。目前正在进行临床研究的PARP抑制剂包括依尼帕尼、奥拉帕尼（olaparib）、维利帕尼（veliparib）等。

　　一项针对晚期TNBC患者的Ⅱ期临床研究结果显示，与单纯应用吉西他滨和卡铂化疗相比，联合依尼帕尼可明显提高临床获益率（CBR）和PFS（P=0.01），而两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）【22】。随后O'Shaughnessy等【23】进行的Ⅲ期临床研究同样评估吉西他滨、卡铂联合依尼帕尼治疗晚期TNBC的疗效，但结果表明PFS和OS均无明显提高。Tutt等【24】研究了奥拉帕尼单药治疗BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者的疗效，研究对象被分为两组，分别口服奥拉帕尼400mg每日两次及100mg每日两次，结果显示两组患者的ORR分别为41%和22%，CBR分别为52%和26%，中位PFS分别为5.7个月和3.8个月。该项研究为PARP抑制剂应用于BRCA缺陷的乳腺癌提供了证据。另外一项Ⅰ期临床研究结果表明，奥拉帕尼联合紫杉醇治疗也可使晚期TNBC患者获益【25】。其他研究包括奥拉帕尼联合卡铂、顺铂用于晚期TNBC患者的临床研究尚在进行中。此外，Isakoff等【26-27】对41例晚期TNBC患者（其中8例存在BRCA突变）给予维利帕尼联合替莫唑胺治疗，整组患者中，总缓解率和CBR分别是7%和17%，有效者似乎都集中于BRCA突变的患者，其总有效率和CBR分别为37.5%和62.5%。针对TNBC患者，还有多个PARP抑制剂正在进行各期临床研究中，期待更多有说服力的临床数据结论的公布。

　　3.3　雄激素受体拮抗剂

　　TNBC患者中约15%的患者为雄激素受体（AR）阳性，研究表明阻断AR能明显抑制癌细胞的增殖并促进癌细胞凋亡，尤其是具有ER阴性/PR阴性/AR阳性表型的乳腺癌。Gucalp等【28】进行了AR拮抗剂比卡鲁胺的Ⅱ期临床研究，424例ER阴性/PR阴性患者中AR阳性占12%，对AR阳性患者应用比卡鲁胺治疗，6个月CBR为19%，中位PFS为12个月，且无4～5级不良反应发生。2015年ASCO大会上公布的ENZA研究【29】，共75例患者入组口服恩杂鲁胺，结果显示16周、24周的CBR分别为35%和29%，2例患者获得完全缓解，整体上药物的不良反应也较小。虽然以上研究取得了一定成果，但目前仍缺乏大规模前瞻性临床资料，此外，AR免疫组化没有统一的抗体和检测方法，导致TNBC中AR阳性患者的比例在不同研究间差异过大。

　　3.4　抗血管生成单克隆抗体——贝伐单抗

　　有研究发现，TNBC患者的血管内皮生长因子（VEGF）表达水平明显高于非TNBC患者【30】，目前已有多项临床研究就抗血管生成单克隆抗体贝伐单抗应用于TNBC治疗进行了研究。E2100研究发现贝伐单抗联合紫杉醇一线治疗晚期TNBC能够降低51%的疾病进展风险，并使中位PFS延长一倍【31】。AVADO研究发现TNBC患者标准化疗联合贝伐单抗可使PFS由6.0个月上升至8.2个月【32】。一项Ⅲ期临床随机研究RIBBON-1也得到了相似的结果【33】。以上研究表明联合贝伐单抗可延长TNBC患者的PFS，但并未发现总生存有延长趋势。关于二线治疗，RIBBON-2研究结果显示，安慰剂组和联合贝伐单抗组的中位PFS分别为5.1个月和7.2个月（P=0.0072），ORR提高了10%，中位OS也有延长趋势（P=0.0534）。该研究提示贝伐单抗用于二线治疗TNBC可能带来临床获益【34】。

　　3.5　免疫治疗

　　免疫检查点及免疫治疗已成为近些年肿瘤研究领域的热点。目前研究较多的免疫检查点分子有细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1。KEYNOTE-012研究显示【35】，111例转移性TNBC患者中59%的患者PD-L1阳性，应用抗PD-L1抗体潘布珠单抗（pembrolizumab）治疗ORR达到18.5%。另一项Ⅰ期临床研究中69%的患者PD-L1阳性，应用抗PDL1抗体阿特珠单抗（atezolizumab）ORR为19%，24周PFS达27%【36】。PD-L1在TNBC患者中表达率明显高于非TNBC患者，但抗PD-L1治疗能否带来临床获益尚需更进一步大规模临床研究。联合治疗方面，Adams等【37】研究了阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇对于转移性TNBC患者的疗效，ORR为42%。

　　4　小结与展望

　　TNBC作为一种特殊的乳腺癌亚型，具有独特的临床病理和分子特征，其对内分泌治疗及抗HER2治疗均不敏感，化疗是其主要的治疗手段。目前辅助化疗仍推荐以蒽环类和紫杉类方案为主；具有BRCA1突变的患者加用铂类药物可明显获益；PARP抑制剂及贝伐单抗在晚期患者中也取得较好的疗效。随着新药的不断开发例如伊沙匹隆、艾日布林等，使TNBC患者有更多的化疗药物选择。此外人们也在努力寻找生物标志物以筛选出对PARP抑制剂更敏感的患者。最值得期待的是免疫检测点的治疗为TNBC患者带来了新希望。相信随着各项研究的进展及应用，TNBC患者的预后将会逐步得以改善。