系统性红斑狼疮与妊娠

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身性的自身免疫性疾病，主要发病人群为育龄女性。近年来对SLE治疗水平有了显著提高，许多SLE患者能够获得良好的妊娠结局。但SLE患者妊娠母婴并发症发生率仍很高，包括孕期发生SLE活动、早产、子痫前期（PE）、妊娠丢失。

女性孕期有很多生理变化，SLE的患者发生这些变化需要注意鉴别是生理性变化还是病理性变化。既往肾损伤的妇女（SLE患者肾损伤并不少见），肾血流量逐渐增加会导致尿蛋白增加。孕期24小时尿蛋白定量超过0.3g是正常的，但尿蛋白增加量应该不超过基础值的两倍。尿蛋白异常升高可能是新发狼疮肾炎（LN）或PE表现。妊娠后半期，肾脏对血液渗透压的调节会导致下肢水肿，引起不适但无需特别处理，可少盐饮食、抬高下肢、穿弹力袜。而有些孕妇下肢水肿则是PE的表现，单侧水肿需要考虑血栓的问题。正常孕妇由于高凝状态，血栓的风险会增加2-3倍。SLE患者在孕期血栓风险非常高，其中1%深静脉血栓，0.4%肺栓塞，0.32%中风，血栓风险持续至产后6周。

不论SLE是否活动，以下不良妊娠结局发生率增加：1/3剖宫产，1/3早产，PE发生率高达20%，低体重儿和SGA很常见。SLE妊娠孕产妇死亡率325例/10万次，比正常孕产妇死亡率高20倍，SLE女性病死率为1000/10000人年，说明妊娠本身不增加SLE患者死亡风险。SLE患者既往有动脉血栓形成、心肌病、心梗或心脏瓣膜病、难治性HTN、PAH，或既往孕期有严重SLE爆发，再次妊娠死亡风险较高。

孕期SLE活动的发病率为50%，多数比较轻微，累及皮肤和关节，并不影响妊娠与胎儿结局。20%SLE妇女会发生较严重的SLE病情爆发，累及肾脏、血液系统、浆膜炎，或严重的关节炎，增加妊娠丢失，早产及PE风险。孕早期发生SLE病情活动或血小板减低，妊娠丢失率会增加3-5倍（妊娠丢失率为44%）。SLE病情活动发生早产是正常孕妇的2倍，主要因为母体治疗需要，发生PE和自发性早产。

孕前3-6个月内有SLE活动增加提示孕期病情活动。孕前6个月内只有轻度SLE活动的患者在孕期有8%的SLE爆发可能。孕前6个月内SLE明显活动，孕期SLE爆发的发生率增加7倍（56%）。妊娠时SLE活动的孕妇，孕期SLE爆发的风险增加2倍。孕期停止必要的免疫抑制剂治疗增加孕期活动风险。孕期或孕前停用羟氯喹也会增加孕期SLE爆发风险。

孕期SLE爆发会导致40%的妊娠丢失和66%的早产。约20%的SLE合并妊娠会发生流产或死产，与普通人群相比，20周前的流产风险无显著增加，但20周后的死产风险却增加5-10%（增加了8倍）。狼疮的活动和APS是妊娠丢失两大最重要预测因素。胎儿丢失的发病率，在SLE爆发中为75%，无SLE爆发为14%，非SLE妊娠为5%。SLE活动的时间与妊娠丢失直接相关，在孕早期发生狼疮活动，妊娠丢失尤其是死产的风险增加3倍。早孕期尿蛋白、血小板减少和高血压都是妊娠丢失的独立危险因素，妊娠丢失率会增加30-40%。

有APLAs但无血栓或妊娠并发症病史，可不治疗或给予低剂量阿司匹林治疗。有妊娠合并症病史的APLAs阳性患者，可以给予预防性剂量的LMWH联合小剂量阿司匹林。有血栓病史的APLAs阳性患者，可以用全剂量的LMWH和小剂量阿司匹林。不推荐长期用华法林抗凝治疗APS。

SLE病情稳定的妊娠妇女早产率为33%，但是当SLE爆发时早产率为66%。其他早产危险因素包括孕前几个月内有SLE活动，大剂量泼尼松治疗，高血压。多数早产是医源性早产，许多早产为自发性，多数原因为胎膜早破。大约1/3自发性早产与绒毛膜羊膜炎有关——一种宫内感染，导致了胎膜松解，宫颈成熟，子宫收缩，导致早产。狼疮活动的炎症类型可能影响了子宫胎盘，与绒毛膜羊膜炎对早产发生的作用相似，但其在早产中的作用尚不确定。

PE的发病率为5-8%，但SLE妊娠的PE发病率为7-35%。平均1/4的SLE合并妊娠会并发PE，危险因素包括既往有高血压或狼疮肾炎病史，PE发病率高达66%，初次妊娠，既往PE史，SLE在孕期活动，抗ds-DNA抗体阳性，或ANCA阳性，低补体水平，肥胖。

PE发病通常认为是由于胎盘血管异常，可能由于胎盘浅植入、滋养细胞对于子宫螺旋动脉侵袭不足造成。PE标志物sFlt-1和PLGF，与狼疮合并妊娠患者发生PE有关，与非SLE的PE妇女结果一致。

每日小剂量阿司匹林可以降低PE发生、早产、胎儿丢失的风险。阿司匹林主要通过两种机制降低PE发生，一是血栓烷血管收缩剂，另一种是通过血小板激活。PE高危孕妇每日小剂量的阿司匹林可以降低25%PE发生的风险和降低31%的胎儿丢失风险。每天81mg的阿司匹林可用于所有狼疮妊娠妇女。

SLE活动与PE常常并存，有时很难鉴别。既往LN会增加妊娠期肾病以及PE风险。二者都有蛋白尿、高血压、下肢水肿，但两种疾病的治疗是不同的。对于PE，终止妊娠病情可缓解，LN则需要免疫治疗。SLE合并PE如发生在近足月，建议终止妊娠，如产后48h症状仍持续存在，积极免疫抑制剂治疗。如发生在妊娠中晚期，，加大激素用量，延长孕周，必要时终止妊娠。

综上，SLE妊娠的PE发病率增加，既往有高血压和LN病史者PE风险显著增加。SLE活动和PE常并存，二者有时很难鉴别。SLE爆发常发生在PE之前，并且SLE恶化常常发生在产后，所以当二者难以鉴别时，推荐按照SLE爆发来治疗。如孕中期出现SLE活动合并PE，应大剂量激素治疗，控制病情，尽量延长孕周。当妊娠近足月时，终止妊娠是最佳选择，如产后48小时症状持续存在，应该积极进行免疫治疗。