ALK抑制剂适时迅速停药，或可延缓耐药

渐变性淋巴瘤激酶（ALK）的染色体重排是某些肿瘤的驱动基因突变，在2%-7%的非小细胞肺癌（NSCLC）和70%的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）存在有ALK重排，在间变性大细胞淋巴瘤里ALK的突变形式主要是形成NPM-ALK融合基因。

ALK的靶向药物克唑替尼、色瑞替尼（LDK378）已经获批治疗ALK阳性的复发的非小细胞肺癌。但是癌细胞的获得性抗性使得对这些药物的中位生存期（PFS）只有10个月左右。耐药是一个不得不面对，但是又非常难以解决的问题。

研究发现，对克唑替尼耐药的患者重新活检做基因检测，可发现34%-46%的患者存在ALK激酶结构域突变或ALK融合基因的扩增，在一些案例中也经常发现已知的驱动基因突变，如c-KIT、EGFR、KRAS。这些存在于其他基因突变导致的旁路激活可与ALK本身的耐药突变并存，或者不同时出现。

除去这些耐药机制外，还有很多的ALK靶点的耐药机制是不清楚的，我们会经常碰到ALK靶向耐药后做基因检测，报告却为阴性，实在是不知道原因。

图1：在产生抗性的癌细胞中发现NPM-ALK拷贝数扩增

这两个研究结论非常有意思，对产生耐药的癌细胞系进行基因测序，没有发现ALK激酶区的二次突变，也就是拮抗性的主要原因是NPM-ALK的水平增加。

在另一个独立的细胞系里，研究者又一次确认了，当有ALK抑制剂的时候，NPM-ALK蛋白过量表达，且磷酸化水平也增加。但是当突然将ALK抑制剂移走了，癌细胞一下子适应不了没有ALK抑制剂的状态，因为NPM-ALK还是高表达状态，癌细胞的增殖受到了抑制，并凋亡。

该研究的数据是否可以用于ALK阳性的非小细胞肺癌，尤其是目前有报道EML4-ALK拷贝数增加是与克唑替尼的耐药性相关，这是需要探索和研究的。

有一些案例表明当患者对克唑替尼不响应时，假如停用药物一段时间，产生了对克唑替尼的二次应答（注意这里不是克唑替尼有效时停药，而是无效的时候停药）。目前还没有研究表明当患者出现特定的耐药突变时，中断给药是否能使得患者获益。

ALK激酶活性对于癌细胞来说可能是一把双刃剑，癌细胞需要ALK激酶活性去持续增殖，对于靶向药物则可能会通过ALK高表达的形式绕过抑制效应，但同时癌细胞也对ALK抑制剂可能产生了依赖性。突然中断抑制剂的使用，可能会有助于抑制癌细胞的增殖，延长对病情的控制。如下图所示：

图2：对于最初的亲系癌细胞，使用抑制剂则进入动态状态，细胞增殖抑制，凋亡，如果移走抑制剂则进入稳定状态。对于产生耐药性的抗系癌细胞，在有抑制剂的状态下处于稳定状态，如果移走抑制剂，则进入动态状态，增殖受到抑制。

文献给出了间变性大细胞淋巴瘤细胞系、老鼠模型里进行的试验结果，结论比较一致，即驱动癌细胞增殖的ALK激酶活性，也不是越多越好，对于ALK过表达依赖的耐药癌细胞，将抑制剂突然移走，会让癌细胞一下子不适应，进而增殖抑制和凋亡。

如作者提及的，文章的结论在非小细胞肺癌的重现性。NSCLC中ALK扩增导致的克唑替尼耐药，假如停掉克唑替尼患者的肿瘤会不会受到抑制，进而患者能受益。

假设第一个设想成立，那么ALK扩增多少倍，或者ALK蛋白高表达多少，才算是达到了一个临界点，此时移走克唑替尼，癌细胞的自杀效应会较好？会不会ALK表达越高，这个自杀效果越强。

那些不是ALK扩增导致的克唑替尼耐药，如ALK激酶突变导致的耐药，是否也能用这一招。

文章使用的间变性大细胞淋巴瘤细胞系，这个癌细胞系的耐药只有ALK扩增一种形式，可能这不能完全排除非ALK扩增的克唑替尼耐药形式。尤其是非小细胞肺癌中非ALK激酶突变或扩增的耐药形式，这些未知原因的克唑替尼耐药，对于这部分耐药没有基因突变数据，也不具有使用二代、三代ALK抑制剂的询证医学依据，假如什么ALK的药物都不用，患者是否能获益呢？

EGFR靶点，或者其他癌种类型的其他药物靶点的借鉴。这篇文章的一个结论是，使用某种抑制剂，癌细胞会通过增加驱动基因的活性来对抗，但是快速移走抑制剂不用了，癌细胞反而不适应了。

这或者可以使用个简单的比喻，驱动基因翻译的蛋白本身是不能太多量的，不然会造成癌细胞能量的消耗，在存在靶向药物的情况下，过量产生的癌蛋白活性绝大部分被靶向药物抑制住了，少部分癌蛋白发挥作用驱动癌症增殖。假如突然靶向药物没有了，过量的癌细胞的活性对癌细胞也产生了毒性，癌细胞适应不了，也就挂掉了。

这或者也提出了一个问题，假如一个靶向药物耐药了，可能之前的逻辑一点点降低计量是不合理的，要撤就一下子撤个干净，换个其他完全不一样的治疗措施打击。如果慢慢地降低计量，反而给了癌细胞适应和喘息的机会。

假如撤掉靶向药物，什么时候那些耐药的癌细胞重新有效呢，ctDNA连续监测是否能检测到相应的数据呢，对治疗和靶向药物调整有什么帮助呢，这个