匹兹堡大学研究：揭示转移性葡萄膜黑色素瘤的全新治疗方案
2024年4月16日匹兹堡大学
来自匹兹堡大学的新研究解释了转移性葡萄膜黑色素瘤对常规免疫疗法的耐药性以及如何通过养殖患者体外T细胞再输注的治疗方法成功治疗这种罕见且侵袭性的癌症。
在《自然通讯》杂志上发布的一篇论文中，匹兹堡研究人员还解释了他们如何开发了一种新的临床工具，可以预测哪些患者对养殖疗法有反应。这项由UPMC Enterprises支持的工作有助于改善个体化疗法，并避免对转移性葡萄膜黑色素瘤进行无效治疗。
“普遍观念认为，葡萄膜黑色素瘤是一种‘冷’癌症，意味着T细胞无法进入这些肿瘤。我们发现，T细胞实际上正在浸润转移瘤，并被激活，但它们只是沉睡在那里，因为肿瘤中的某些因素在抑制它们。通过养殖疗法，我们能够从抑制性肿瘤微环境中拯救这些细胞，并成功治疗部分患者。”
Udai Kammula博士，高级作者，匹兹堡大学外科副教授，并担任UPMC Hillman癌症中心固体肿瘤细胞治疗计划的主任。
葡萄膜黑色素瘤起源于眼睛的葡萄膜，但往往具有侵袭性，在全身扩散，通常是肝脏。当发生转移时，这种癌症非常难以治疗，患者的预后几乎总是糟糕的。
Kammula说：“影响皮肤的表皮黑色素瘤是免疫疗法的典范。它对免疫检查点抑制剂药物有非常好的反应。”“对于葡萄膜黑色素瘤，这些常规免疫疗法都不起作用，但我们之前并不知道原因——直到现在。”
在之前的《柳叶刀肿瘤学》研究中，Kammula和他的团队使用养殖疗法从19例葡萄膜黑色素瘤患者的转移性肿瘤中切除肿瘤，并在实验室中培养这些肿瘤中的T细胞。当他们再次注入这些细胞时，35%的患者的癌症出现了部分或完全回归，这证明了抗癌细胞，即肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），在葡萄膜黑色素瘤中是存在的，这与以前的假设相悖。但为什么免疫检查点抑制剂，可以增强这些T细胞的活性，却无法有效治疗这种疾病，这仍然是一个谜。
Kammula看到了使用他和他的团队过去十年来建立的一个独特资源回答这个问题的机会：这是已知最大的葡萄膜黑色素瘤样本、对应组织和临床信息的库。
研究人员分析了84名患者的100个转移瘤时，发现超过一半的肿瘤充满了T细胞。接下来，他们对六个转移瘤的近10万个细胞进行了单细胞RNA测序，测量了这些细胞中的基因表达。他们发现，其中一些肿瘤中的TILs被激活，并能够在培养皿中攻击肿瘤细胞，但它们在肿瘤中并没有大量增殖。
Kammula解释说：“我们发现，来自转移性葡萄膜黑色素瘤的TILs有攻击肿瘤的潜力，但肿瘤微环境中的某些因素使它们失去活力，因此它们处于休眠或静止状态。”“通过将这些细胞从抑制性环境中解放出来，在实验室中养殖，我们可以在再次注入患者时恢复它们对抗肿瘤的能力。”
但是，像研究人员在先前的研究中发现的那样，TIL治疗并不适用于所有人。为了预测哪些患者会有反应，哪些不会有反应，Kammula和首席作者Shravan Leonard-Murali博士（他在实验室担任博士后研究员）开发了一种名为葡萄膜黑色素瘤免疫原性评分（UMIS）的临床工具，它是对肿瘤的整体评估，反映了肿瘤细胞、免疫细胞和形成肿瘤微环境的其他细胞表达的2000多个基因活性。UMIS在100个转移瘤中的范围为0.114至0.347，数值越高，表示具有更强大TIL的肿瘤。
当研究人员查看之前接受养殖疗法的患者时，发现UMIS评分较高的患者肿瘤回归更好，这表明这个生物标记可以预测哪些患者有可能有反应。
他们还发现，UMIS评分超过0.246的患者的无进展生存期和总生存期显著优于UMIS低于此临界值的患者。
Kammula说：“如果患者的UMIS水平低于这个阈值，我们认为养殖疗法是不适合的。使用活检来计算患者的UMIS可以帮助避免无效的治疗，并不必要地使患者遭受侵入性手术。”“但免疫系统并非静态的。UMIS为我们提供了进入肿瘤的窗口，这也可以帮助我们找到使用养殖疗法治疗患者的最佳时机，就像在果实最成熟时摘取一样。”
Kammula目前正在匹兹堡进行一项针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的养殖疗法临床试验，预计对此得分进行前瞻性评估。
他和他的团队还利用对葡萄膜黑色素瘤的研究成果，攻克其他难以治疗的肿瘤，如胰腺癌，并正在开发一种全癌症版本的UMIS，以预测任何类型肿瘤患者对养殖疗法的反应。
研究中的其他作者包括Chetana Bhaskarla博士、Ghanshyam S. Yadav博士、Sudeep K. Maurya博士、Chenna R. Galivet博士、Joshua A. Tobin、Rachel J. Kann、Eishan Ashwat、Patrick S. Murphy博士、Anish B. Chakka博士、Vishal Soman、Paul G. Cantalupo博士、Xinming Zhuo博士、Gopi Vyas、Dara L. Kozak、Lindsey M. Kelly博士、Ed Smith、Uma R. Chandran博士、Yen-Michael S. Hsu博士，他们都来自UPMC Hillman、匹兹堡或两者兼有。
除了UPMC的创新、商业化和风险投资部门UPMC Enterprises的支持，这项工作还得到了匹兹堡研究计算中心、美国国立卫生研究院（S10OD028483）、UPMC Hillman癌症中心免疫监测和细胞制品实验室（CCSG P30 CA047904）以及国家癌症研究所的培训补助（T32CA113263）的部分支持。
来源：匹兹堡大学
期刊参考文献：Leonard-Murali, S., et al. (2024). Uveal melanoma immunogenomics predict immunotherapy resistance and susceptibility. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-024-46906-4.
来自匹兹堡大学的新研究解释了转移性葡萄膜黑色素瘤对常规免疫疗法的耐药性以及如何通过养殖患者体外T细胞再输注的治疗方法成功治疗这种罕见且侵袭性的癌症。
在《自然通讯》杂志上发布的一篇论文中，匹兹堡研究人员还解释了他们如何开发了一种新的临床工具，可以预测哪些患者对养殖疗法有反应。这项由UPMC Enterprises支持的工作有助于改善个体化疗法，并避免对转移性葡萄膜黑色素瘤进行无效治疗。
“普遍观念认为，葡萄膜黑色素瘤是一种‘冷’癌症，意味着T细胞无法进入这些肿瘤。我们发现，T细胞实际上正在浸润转移瘤，并被激活，但它们只是沉睡在那里，因为肿瘤中的某些因素在抑制它们。通过养殖疗法，我们能够从抑制性肿瘤微环境中拯救这些细胞，并成功治疗部分患者。”
Udai Kammula博士，高级作者，匹兹堡大学外科副教授，并担任UPMC Hillman癌症中心固体肿瘤细胞治疗计划的主任。
葡萄膜黑色素瘤起源于眼睛的葡萄膜，但往往具有侵袭性，在全身扩散，通常是肝脏。当发生转移时，这种癌症非常难以治疗，患者的预后几乎总是糟糕的。
Kammula说：“影响皮肤的表皮黑色素瘤是免疫疗法的典范。它对免疫检查点抑制剂药物有非常好的反应。”“对于葡萄膜黑色素瘤，这些常规免疫疗法都不起作用，但我们之前并不知道原因——直到现在。”
在之前的《柳叶刀肿瘤学》研究中，Kammula和他的团队使用养殖疗法从19例葡萄膜黑色素瘤患者的转移性肿瘤中切除肿瘤，并在实验室中培养这些肿瘤中的T细胞。当他们再次注入这些细胞时，35%的患者的癌症出现了部分或完全回归，这证明了抗癌细胞，即肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），在葡萄膜黑色素瘤中是存在的，这与以前的假设相悖。但为什么免疫检查点抑制剂，可以增强这些T细胞的活性，却无法有效治疗这种疾病，这仍然是一个谜。
Kammula看到了使用他和他的团队过去十年来建立的一个独特资源回答这个问题的机会：这是已知最大的葡萄膜黑色素瘤样本、对应组织和临床信息的库。
研究人员分析了84名患者的100个转移瘤时，发现超过一半的肿瘤充满了T细胞。接下来，他们对六个转移瘤的近10万个细胞进行了单细胞RNA测序，测量了这些细胞中的基因表达。他们发现，其中一些肿瘤中的TILs被激活，并能够在培养皿中攻击肿瘤细胞，但它们在肿瘤中并没有大量增殖。
Kammula解释说：“我们发现，来自转移性葡萄膜黑色素瘤的TILs有攻击肿瘤的潜力，但肿瘤微环境中的某些因素使它们失去活力，因此它们处于休眠或静止状态。”“通过将这些细胞从抑制性环境中解放出来，在实验室中养殖，我们可以在再次注入患者时恢复它们对抗肿瘤的能力。”
但是，像研究人员在先前的研究中发现的那样，TIL治疗并不适用于所有人。为了预测哪些患者会有反应，哪些不会有反应，Kammula和首席作者Shravan Leonard-Murali博士（他在实验室担任博士后研究员）开发了一种名为葡萄膜黑色素瘤免疫原性评分（UMIS）的临床工具，它是对肿瘤的整体评估，反映了肿瘤细胞、免疫细胞和形成肿瘤微环境的其他细胞表达的2000多个基因活性。UMIS在100个转移瘤中的范围为0.114至0.347，数值越高，表示具有更强大TIL的肿瘤。
当研究人员查看之前接受养殖疗法的患者时，发现UMIS评分较高的患者肿瘤回归更好，这表明这个生物标记可以预测哪些患者有可能有反应。
他们还发现，UMIS评分超过0.246的患者的无进展生存期和总生存期显著优于UMIS低于此临界值的患者。
Kammula说：“如果患者的UMIS水平低于这个阈值，我们认为养殖疗法是不适合的。使用活检来计算患者的UMIS可以帮助避免无效的治疗，并不必要地使患者遭受侵入性手术。”“但免疫系统并非静态的。UMIS为我们提供了进入肿瘤的窗口，这也可以帮助我们找到使用养殖疗法治疗患者的最佳时机，就像在果实最成熟时摘取一样。”
Kammula目前正在匹兹堡进行一项针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者的养殖疗法临床试验，预计对此得分进行前瞻性评估。
他和他的团队还利用对葡萄膜黑色素瘤的研究成果，攻克其他难以治疗的肿瘤，如胰腺癌，并正在开发一种全癌症版本的UMIS，以预测任何类型肿瘤患者对养殖疗法的反应。
研究中的其他作者包括Chetana Bhaskarla博士、Ghanshyam S. Yadav博士、Sudeep K. Maurya博士、Chenna R. Galivet博士、Joshua A. Tobin、Rachel J. Kann、Eishan Ashwat、Patrick S. Murphy博士、Anish B. Chakka博士、Vishal Soman、Paul G. Cantalupo博士、Xinming Zhuo博士、Gopi Vyas、Dara L. Kozak、Lindsey M. Kelly博士、Ed Smith、Uma R. Chandran博士、Yen-Michael S. Hsu博士，他们都来自UPMC Hillman、匹兹堡或两者兼有。
除了UPMC的创新、商业化和风险投资部门UPMC Enterprises的支持，这项工作还得到了匹兹堡研究计算中心、美国国立卫生研究院（S10OD028483）、UPMC Hillman癌症中心免疫监测和细胞制品实验室（CCSG P30 CA047904）以及国家癌症研究所的培训补助（T32CA113263）的部分支持。
来源：匹兹堡大学
期刊参考文献：Leonard-Murali, S., et al. (2024). Uveal melanoma immunogenomics predict immunotherapy resistance and susceptibility. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-024-46906-4.
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